Cell Metab：温星桥/李博合作揭示线粒体VHL在缺氧条件下的新功能
来源：iNature 2025-12-26 15:02
大多数胞质VHL在慢性缺氧下降解，剩余的VHL池主要转运到线粒体，缺氧状态下线粒体VHL能够重组细胞代谢。
在常氧条件下，von Hippel-Lindau(VHL)蛋白靶向氧诱导的缺氧诱导因子(HIFs)的羟基化α亚单位进行降解，以协调哺乳动物的氧感觉。然而，当蛋白质羟基化减弱时，VHL是否在缺氧中发挥非典型作用仍不清楚。
细胞对氧可用性的反应主要由缺氧诱导因子(HIFs)控制。在正常氧环境中，HIF α亚单位被氧感应脯氨酰羟化酶羟基化，随后被VHL复合体靶向进行泛素化和蛋白酶体降解。相反，缺氧抑制HIF α亚单位的羟基化，破坏它们与VHL的相互作用，诱导它们与芳香烃受体核转运蛋白(ARNT)的核易位和二聚化，并激活细胞适应低氧所必需的转录事件。特别是多层在氧气供应有限的情况下，葡萄糖氧化被转换为糖酵解，而乙酸和谷氨酰胺代谢被重新连接以促进脂肪生成和膜扩张。
此外，天冬氨酸和谷氨酰胺通过提供氮源和碳源促进缺氧条件下的核苷酸合成。尽管HIF激活是这些代谢变化的一个驱动力，但对缺氧代谢的完整调节网络还远未了解。
作为一种遗传性肿瘤疾病，VHL病的定义是种系VHL突变，易导致囊性内脏病变和多血管化器官的肿瘤发生。此外，种系或散发性VHL突变通常与最常见的肾癌形式透明细胞肾细胞癌(ccRCC)相关。由此导致的HIF(包括HIF-1和HIF-2)的过度激活，以不同的功效促进ccRCC的启动。
然而，HIF放松管制无法解释所有VHL相关综合征，且此前已有若干独立于HIF调控的VHL活动被描述。VHL能够塑造初级纤毛和细胞外基质的形态，与非HIF底物相互作用，如SFMBT1、RIPK1、TBK1、ZHX2、线粒体转录因子A (TFAM)和丝氨酸/苏氨酸激酶Akt。然而，这些研究大多集中在VHL在正常氧中识别羟基化底物的能力，以及VHL是否在缺氧中具有独特功能仍不清楚。
机理模式图（图源自Cell Metabolism ）
该研究表明，在慢性缺氧条件下，VHL向线粒体迁移，重新连接氨基酸代谢。研究表明，线粒体VHL结合并抑制3-甲基巴豆酰辅酶a羧化酶亚单位2 (MCCC2)，这是亮氨酸分解代谢机制的一个必需亚单位。积累的亮氨酸变构激活谷氨酸脱氢酶以促进谷氨酰胺分解，产生足够的脂质和核苷酸来支持缺氧细胞的生长。
此外，SRC介导的VHL磷酸化和蛋白精氨酸甲基转移酶5 (PRMT5)介导的MCCC2甲基化协同调节VHL-MCCC2相互作用和伴随的代谢变化，这在缺血性损伤的动物模型中得到概括，并且在功能上与癌症中的VHL突变相关。该研究强调VHL是线粒体缺氧代谢的真正调节者，而不是缺氧时HIFs的唯一“备用适配器”。
原文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00527-3
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