Dev Cell | 重庆医科大学谭彬/童超/漆洪波揭示内皮祖细胞影响子宫螺旋动脉重铸调控子宫-胎盘循环的建立

在妊娠期间，子宫螺旋动脉(uSpAs)的重塑经历了与蜕膜和滋养细胞密切相关的阶段，显著影响了子宫蜕膜和子宫肌层的接合区(JZ)。这种重塑对于建立健康妊娠至关重要，因为JZ肌层段内的绝大多数螺旋动脉都经历了完全的转变。然而，深度胎盘缺陷的显著特征是JZ型肌层螺旋动脉缺乏转化或仅部分发生转化这种胎盘缺陷与一系列妊娠并发症有关，如先兆子痫(PE)。

PE显著影响母体和胎儿健康，全球患病率为3%-5%，导致母体多方面器官功能障碍PE有早发性和晚发性两种亚型。早发性PE(通常定义为妊娠34周前发生的子痫前期表现)与uSpAs重塑受损有关，而晚发性PE(妊娠34周后发生的表现)被认为是由母体因素引起的。通常情况下，母体子宫的自然杀伤细胞(natural killer cells, uNK)和胞外滋养细胞(extravillous cytotrophocells, EVTs)首先渗透到蜕膜中，触发内皮空泡形成和单个血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)的肿胀。uSpAs中的VSMCs是一类独特的人类动脉，在重塑过程中经历去分化，合成细胞外基质(ECM)对维持滋养细胞的血管完整性至关重要。如果ECM过度沉积在重塑动脉中，uSpAs的血管舒张将受到限制，并表现出动脉粥样硬化样形态，导致血管反应性低，血流灌注不足。

模式图（Credit: Developmental Cell）

一群内皮细胞(ECs)表现出多能性和分化能力差，通常被称为内皮祖细胞(EPCs)，它们从骨髓被动员到外周血中，并回到损伤部位修复受损的血管。EPCs的扩增可以通过培养外周血单个核细胞(PBMCs)来实现。EPCs一般分为两种亚型：(1)早期EPCs，造血起源，表现出有限的增殖和分子表型类似于单核细胞；(2)血源性内皮细胞(BOECs)，它是骨髓源性细胞的后代，具有内皮细胞谱系的特性。后一亚型已被确定为主要的细胞类型，作为假定的内皮祖细胞。它们通过归巢到病变处并释放大量影响受损血管外周细胞(包括VSMCs和内皮细胞)的旁分泌因子，有助于血管修复。鉴于uSpAs的重塑本质上是一个血管损伤修复过程，阐明EPCs在uSpAs重建和功能恢复中的机制对于建立有效的子宫-胎盘循环至关重要。

内皮中AMPK的激活不仅对血管功能产生多种有益影响，而且还减少糖酵解，这是由于内皮中靶向敲除AMPK-α1而导致的，这已被证明会加速动脉粥样硬化。然而，内皮祖细胞与普通内皮祖细胞的相似程度尚不清楚。该研究介绍了EPCs的特定亚型CD117highKDRhigh细胞在uSpAs重塑中的关键作用。缺乏AMPK的CD117highKDRhigh细胞从骨髓黏着中动员，重塑uSpAs，释放过量的sEng。sEng通过与TGF-β1结合，损害原位内皮功能并阻断TGF-β1受体的结构域，从而将VSMCs转化为收缩表型，反过来，在内皮和VSMCs被完全取代之前，多余的TGF-β1过度激活过量产生纤维物质的VSMCs的合成转变。这种内皮功能障碍和纤维增生最终导致重构uSpAs内的动脉粥样硬化改变，导致胎母界面灌注减少，在PE的发病机制中起重要作用。