《Cell》绘制tau蛋白“质量控制”地图：CRISPR筛选发现新通路调控tau聚集，线粒体损伤导致致病片段产生
来源：iNature 2026-02-03 13:19
该研究发现 E3 蛋白质泛素连接酶 CRL5SOCS4 控制着人类神经元中的 tau 水平，将 tau 蛋白质泛素化，并与人类疾病中的 tau 病变的抵抗力相关。
蛋白质 tau 的聚集定义了 tau 病，这是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆。特定的神经元亚型对 tau 聚集、功能障碍和死亡具有选择性易感性。然而，细胞类型选择性易感性的分子机制尚不清楚。
2026年1月28日，加利福尼亚大学旧金山分校Martin Kampmann团队在Cell 在线发表题为CRISPR screens in iPSC-derived neurons reveal principles of tau proteostasis的研究论文，为了系统地揭示控制人类神经元中 tau 聚集体积累的细胞因子，该研究在诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经元中进行了全基因组 CRISPRi 筛查。
该筛选揭示了已知和意想不到的途径，包括 UFMylation 和 GPI 锚生物合成，它们控制着 tau 低聚体的水平。该研究发现 E3 蛋白质泛素连接酶 CRL5SOCS4 控制着人类神经元中的 tau 水平，将 tau 蛋白质泛素化，并与人类疾病中的 tau 病变的抵抗力相关。
线粒体功能的破坏会促进 tau 的蛋白酶体错误加工，产生与疾病相关的 tau 蛋白水解片段，并在体外改变 tau 的聚集。这些研究结果系统地揭示了人类神经元中tau 蛋白稳态的规律，并为tau 病变的治疗提供了潜在的靶点。
tau 病（包括阿尔茨海默病）属于神经退行性疾病，其特征是 tau 蛋白的聚集，并且目前尚缺乏有效的治疗方法。tau 是一种内在无序的蛋白质，其主要功能是调节微管的稳定性和动态性。
最近的研究拓展了 tau 在多种神经过程中的作用。MAPT 基因编码 tau 蛋白，其突变会导致家族性额颞叶痴呆（FTD）。然而，大多数 tau 病例（包括阿尔茨海默病病例）是散发性的，这表明细胞环境中的因素控制着缺乏疾病突变的病理 tau 的积累。
此外，大脑的特定区域以及其中的神经元亚型易受不同的 tau 病变影响。来自患者的大 tau 肽纤维的结构揭示了疾病特异性的聚集结构，这表明特定神经元中的 tau 构象决定因素驱动着不同的疾病结果。
一个主要的挑战在于确定哪些细胞因子控制着tau蛋白的聚集。全基因组关联研究（GWAS）能够揭示疾病风险的调节因素，但无法提供分子机制。
同样，单细胞转录组学能够描述在易受损与抗受损神经元亚型中差异表达的因子，但它缺乏直接的实验证据来确定因果关系。实验模型系统能够对控制tau蛋白聚集的因素进行机制上的剖析，但最常见的模型系统在生理相关性方面存在局限性（例如在非神经细胞类型中过度表达tau蛋白），或者无法达到全面理解所需的可扩展性。
文章模式图（图源自Cell ）
该研究使用特异性于构象的抗体，在携带导致额颞叶痴呆（FTD）的 MAPT突变（MAPT V337M）的诱导性多能干细胞（iPSC）衍生的人类神经元中进行基于CRISPR的筛选。虽然MAPT V337M会导致FTD，但它与阿尔茨海默病（AD）中的野生型（WT） MAPT具有相同的纤维结构，这表明MAPT V337M聚集的调节因子可能与这两种疾病都有关。
该研究确定了控制tau水平和tau寡聚体积累的途径，包括一个E3泛素连接酶复合物CRL5SOCS4。该研究表明CRL5SOCS4可将tau泛素化，并且其表达与人类AD和原发性tau病中神经元死亡的抵抗性相关。
该研究发现氧化应激诱导了一种由蛋白酶体衍生的tau片段，该片段分泌到培养基中。这种片段对AD生物标志物NTA呈阳性，并在体外改变了tau纤维形成的动力学和四级结构。总之，该研究结果强调了在人类神经元中利用CRISPR筛选来揭示与神经系统疾病相关的机制和潜在治疗靶点的有用性。
参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01487-4
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