Nature：老药新用抗猴痘，作用更持久，且不易导致耐药性

近日，中国疾控中心发布的数据显示，2023年7月份，中国内地（不含港澳台）新增报告491例猴痘确诊病例，这491人均为男性。此前世界卫生组织（WHO）发布的数据显示，几乎全部（98%以上）猴痘确诊病例为男同性恋者。

猴痘（monkeypox），是一种人畜共患病，1958年首次在用于研究的猴子中发现，主要在动物中传播。1970年首次在刚果（金）发现人类猴痘病例，此后猴痘一直在非洲的一些国家流行，包括尼日利亚、刚果（金）和中非共和国等。非洲以外地区的猴痘病例通常是因为去非洲旅游所感染。

而在2022年上半年，猴痘开始在欧洲和北美地区传播，2022年7月23日，世界卫生组织（WHO）总干事谭德赛宣布，猴痘疫情为“国际关注的突发公共卫生事件”（PHEIC）。

天花作为一种疾病，早在1979年就已经被根除，但导致天花的天花病毒，仍然被保存在两个高度安全的实验室里——一个在美国，一个在俄罗斯。天花病毒被用于生物恐怖袭击的威胁导致了一种名为特考韦瑞（Tecovirimat）的药物被批准用于治疗天花，这是一种广谱包膜蛋白抑制剂，对正痘类病毒表现出良好的抗病毒活性。在过去一年里，特考韦瑞被用于治疗严重的猴痘患者，但这也导致了猴痘病毒多种耐药株的出现。因此，急需开发新的猴痘治疗药物。

2023年8月9日，剑桥大学和牛津大学的 Geoffrey Smith 教授团队（赵奕祺博士、陆泳旭博士为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：TRIM5α restricts poxviruses and is antagonized by CypA and the viral protein C6 的研究论文。

该研究揭示了细胞蛋白TRIM5α能够抑制包括猴痘病毒（MPXV）在内的多种正痘病毒，而亲环蛋白A （CypA）和病毒蛋白C6则会拮抗TRIM5α。

更重要的是，该研究进一步证实了现有的靶向亲环蛋白A （CypA）的药物能够有效抑制包括猴痘病毒和天花病毒在内的多种正痘病毒的感染和复制，此外，由于这些药物不直接作用于病毒，这意味着病毒也将更难以进化出耐药性。

论文共同通讯作者、剑桥大学 Geoffrey Smith 教授表示，该研究确定的药物比目前用来治疗猴痘的药物作用更持久，预计它也会对一系列其他痘病毒有效，包括天花病毒。

痘苗病毒（VACV）是用于根除天花的活疫苗，目前正被用于对猴痘高危人群（男同性恋者）进行免疫接种。痘苗病毒（VACV）、牛痘病毒（CPXV）、猴痘病毒（MPXV）、骆驼痘病毒（CMLV）和天花病毒（VARV）都是正痘病毒，具有免疫交叉保护作用。在根除天花之后，人们还在继续研究痘苗病毒（VACV），将其作为疫苗开发平台。

一旦痘病毒感染宿主细胞，这些病毒必须保护自己免受宿主细胞蛋白的攻击，这些细胞蛋白会限制病毒的复制和传播。

这项研究开始于一个简单的观察发现——痘苗病毒（VACV）感染会导致人类细胞中TRIM5α水平降低。为了找出背后的原因，研究团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了敲除TRIM5的人类细胞，然后分别过表达TRIM5α、TRIM5γ或TRIM5δ，证实了TRIM5α具有抗病毒活性，TRIM5α通过其SPRY结构域与正痘病毒衣壳蛋白L3结合，减少病毒复制并激活先天免疫。

该研究还发现，包括痘苗病毒、兔痘病毒、牛痘病毒、猴痘病毒、骆驼痘病毒和天花病毒在内的几种正痘病毒对TRIM5α的攻击产生了两种防御措施——首先，病毒产生了C6蛋白通过RING结构域与TRIM5结合，诱导其蛋白酶体依赖性降解；其次，亲环蛋白A （CypA）通过与病毒衣壳蛋白L3相互作用被招募到病毒工厂和病毒颗粒中，以拮抗TRIM5α。

现在已经有许多以亲环蛋白A（CypA）为靶点的药物，例如CsA，以及CsA的非免疫抑制衍生物Alisporivir和NIM811，实验结果显示，这些药物能够良好的抑制包括猴痘病毒在内的一系列正痘病毒的感染和复制。

CsA是一种已被FDA批准上市免疫抑制剂，用于器官移植、自身免疫疾病的治疗，还具有抗HIV作用，但其存在比较严重的肝肾毒性等副作用。而Alisporivir和NIM811是两款无免疫抑制活性的CsA衍生物，目前至少已进行了2期临床试验。

由于这些药物是作用于人体的亲环蛋白A（CypA），而非作用于病毒本身，因此很难导致病毒耐药性的出现。这些结果为使用CsA衍生物对抗正痘病毒（包括猴痘病毒和天花病毒）的试验提供了依据。

Geoffrey Smith 教授表示，这项研究结果完全出乎意料，一开始进行这项研究是为了了解痘病毒是如何逃避宿主防御的，完全没想到这可能会发现治疗猴痘病毒和其它正痘病毒的药物。