Cell：首次从结构上揭示T细胞受体作用机制

脊椎动物的免疫系统是对抗癌细胞和外来病原体的强大武器。T细胞在这种情况下发挥着关键作用。它们的表面带有一种特殊的受体，即T细胞受体，可以识别抗原---细菌、病毒和受感染或癌变的体细胞表面上的小蛋白片段，所识别的抗原由特定的免疫复合物呈递。

因此，T细胞受体主要负责区分“自我”和 “外来”。在合适的抗原与这种受体结合后，T细胞内触发了一种信号通路，从而将该细胞“武装”起来以执行相应的任务。然而，这种信号通路是如何被激活的，在此之前仍是一个谜---尽管T细胞受体是研究最广泛的受体蛋白复合物之一。

许多表面受体在配体结合后通过改变它们的空间结构将信号传递到细胞的内部。到目前为止，这种机制被认为也适用于T细胞受体。在一项新的研究中，由德国法兰克福大学生物化学研究所的Lukas Sušac、Christoph Thomas和Robert Tampé领导的研究人员与英国牛津大学的Simon Davis和德国马克斯-普朗克生物物理研究所的Gerhard Hummer合作，首次成功地可视化观察一种与抗原结合在一起的膜结合T细胞受体复合物的结构。用低温电镜捕获的抗原结合时的T细胞受体结构与没有抗原结合时的T细胞受体结构的比较，提供了激活机制的第一批线索。相关研究结果发表在2022年8月18日的Cell期刊上，论文标题为“Structure of a fully assembled tumor-specific T cell receptor ligated by pMHC”。

为了进行这种结构分析，这些作者选择了一种用于治疗黑色素瘤的免疫疗法的T细胞受体，该受体已经为此目的进行了几个步骤的优化，以便尽可能紧密地结合它所识别的抗原。在确定结构的过程中，一个特别的挑战是要从细胞膜上分离出由11个不同亚基组成的整个T细胞受体复合物。Tampé说，“在此之前，没有人相信有可能从膜上以稳定的形式提取出这样一种大型的膜蛋白复合物。”

一旦他们成功地实现了这一点，这些作者使用了一个技巧将将在这一制备过程中幸存下来并仍有功能的T细胞受体钓出来：由于这种受体复合物和抗原之间的强烈相互作用，他们能够“钓”到一种最重要的医学上的T细胞受体复合物之一。

正如Tampé所总结的那样，随后在低温电镜下捕捉到的结构图对T细胞受体的工作方式提出了突破性的见解：“根据我们的结构分析，我们能够展示T细胞受体如何组装和识别抗原，并假设在抗原结合后如何触发信号传导”。根据他们的结果，最大的惊喜是抗原结合后T细胞受体的空间结构显然没有明显的变化，因为这在有抗原和无抗原的情况下几乎是一样的。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.07.010。

剩下的问题是抗原结合如何反而导致T细胞的激活。众所周知，辅助受体CD8在抗原结合后接近T细胞受体，并刺激磷酸盐基团转移到它的细胞内部分。这些作者假设，这导致一种结构的形成，这种结构不包括能够切割磷酸基团的酶---磷酸酶。如果缺少这些磷酸酶，磷酸基团在T细胞受体上保持稳定，并能触发信号级联反应的下一步。

Tampé说，“我们的结构是未来研究T细胞激活的蓝图。此外，这也是在治疗背景下采用T细胞受体治疗感染、癌症和自身免疫性疾病的一个重要刺激因素。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lukas Sušac et al. Structure of a fully assembled tumor-specific T cell receptor ligated by pMHC. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.07.010.