全球首个大脑溶酶体蛋白图谱诞生！《Cell》发现大量新的溶酶体蛋白，为研究溶酶体在神经系统疾病中的作用开辟了新的方向

溶酶体是具有膜结构的细胞器，负责分解大分子物质，并清除受损的细胞器，以维持细胞的稳态。溶酶体的功能由其蛋白质成分来调控，包括位于溶酶体腔内的水解酶，它们能够分解来自细胞内和细胞外来源的各种物质；还有整合蛋白和膜相关蛋白，这些蛋白能够调节代谢产物的输出、溶酶体的完整性、运输、融合过程以及酸碱度。

除了分解作用之外，溶酶体还是营养和能量感知途径的关键调节因子，包括雷帕霉素复合物 1（mTORC1）和 AMP 激活蛋白激酶（AMPK），并且对细胞代谢状态至关重要。溶酶体作为营养物质的储存库，例如氨基酸、胆固醇以及钙和铁等金属离子。因此，它们参与了诸如细胞膜修复、抗压能力、细胞生长和程序性细胞死亡等功能。

由于这些基因在细胞中的核心作用，溶酶体基因的突变会导致溶酶体贮积症（LSDs），并引发多种疾病，尤其是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和额颞叶痴呆。溶酶体贮积症的特征是溶酶体中积累了未消化的大分子物质，其中许多会伴有严重的神经症状。

文章模式图（图源自Cell ）

虽然溶酶体在不同组织中均发挥着作用，但大脑中溶酶体的细胞类型特异性组成及其功能仍知之甚少。目前尚不清楚不同脑细胞类型中的溶酶体蛋白含量是否存在差异，以及这种差异如何导致疾病。此外，也尚不清楚不同的溶酶体蛋白是否在不同的脑细胞中发挥着特定的功能。

为填补这些空白，研究人员利用“溶酶体标签”小鼠模型，并结合细胞类型特异性的 Cre 重组酶表达，构建了一个涵盖大脑主要细胞类型（包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞）的溶酶体蛋白质图谱，从而全面揭示了大脑细胞中共同存在的和独特的溶酶体蛋白质。值得注意的是，该研究发现 SLC45A1 这种糖转运蛋白（其突变会导致一种具有神经精神特征的单基因智力发育障碍）是神经元特有的溶酶体蛋白质。

该研究结果表明，SLC45A1 还会影响溶酶体膜上空泡 ATP 酶（V-ATP 酶）复合体的稳定性，其缺失会导致溶酶体酸化受损、铁稳态紊乱以及线粒体功能障碍——这些都是溶酶体贮积症的典型特征。这些发现将 SLC45A1 相关疾病重新定义为溶酶体贮积症。总之，研究结果为我们提供了大脑中细胞类型特异性溶酶体蛋白质组的详细图景，并为未来关于溶酶体生物学及其在神经疾病中的作用的研究奠定了基础。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01425-4