类器官也能“测肺功能”！Biomaterials 东京大学动态平台破解肺纤维化研究困局，精准量化药物疗效

如果说人体是一台精密的仪器，那么肺就是其中最辛劳的 “气囊”，每天吞吐空气、扩张收缩上万次；而当肺纤维化这种 “沉默的杀手” 来袭时，这个气囊会逐渐变得像皮革一样僵硬，失去弹性，最终让人窒息。

特发性肺纤维化（IPF）的预后甚至比许多癌症更差，患者确诊后中位生存期仅 2-3 年。尽管全球有数百万患者深受其害，但长期以来，科研界既缺乏能完全模拟人类肺部力学特性的研究模型，也缺少能精准评估药物是否能 “软化” 僵硬肺部的检测手段——传统动物模型与人类存在物种差异，常规培养皿中的类器官虽能长出肺泡样结构，却无法像真正的肺一样 “呼吸” 和 “膨胀”，我们也就无从得知它的 “肺活量” 和 “弹性” 好坏。

近日，发表在《Biomaterials》上的一项研究给出了突破性解决方案，来自东京大学、HiLung Inc. 等机构的科学家们，构建了一套能让类器官完成 “肺功能体检” 的动态平台，首次实现了对体外模型力学性能的实时、定量评估。

这项研究的核心，是打造了一个 “类器官+定制设备+检测技术” 的整合系统，精准攻克 “看得见细胞，测不了功能” 的行业痛点。

实验的核心模型是一种名为 “肺腺泡状类器官（PAcinO）” 的特殊结构：研究人员先将人诱导多能干细胞（hiPSC）分化为表达羧肽酶 M（CPM）的肺祖细胞（LP），再与人类胎儿肺成纤维细胞（HFLF）按特定比例混合，在低粘附培养皿中形成球形体。随后将 7 个球形体转移至含基质胶的培养体系中，通过添加 SB431542 和 Noggin 等因子优化分化效率，最终形成直径约 1mm、拥有连通空腔的 “微型肺泡簇”。

这种 PAcinO 不仅高度复刻了人类肺腺泡的三维结构——上皮细胞（EPCAM⁺）衬于内腔，成纤维细胞（Vimentin⁺）在外围提供支持，还成功诱导出肺泡 Ⅱ 型细胞（AT2 细胞，表达 SFTPC、DC-LAMP 等标志物），且 AT2 细胞比例在优化培养基（DCIKSN）中可达 8.1±1.3%，远高于普通培养基的 2.0±0.9%。

为了实现对 PAcinO 的精准操控和检测，研究团队设计了两款关键 “工具”：一是定制化微流控设备 DENIRO，这款基于聚二甲基硅氧烷（PDMS）的装置带有特殊 slit 结构和毛细管接入端口，既为类器官提供了稳定的培养环境，又能精准引导毛细管穿刺进入类器官内腔；二是光学相干断层扫描（OCT）技术，作为一双 “透视眼”，它无需染色或切片，就能实时生成 PAcinO 的三维结构图像，实现体积的无创量化计算——通过对连续切片的截面积积分，其体积测量相对误差可控制在 1% 以内，准确性极高。

实验中最具创新性的一步，是在 OCT 的实时引导下，将一根直径仅 30±5μm 的玻璃毛细针精准刺入 PAcinO 的连通空腔，再通过压力控制器逐步施加 10、20、30mbar 的正向压力，模拟人体呼吸时肺泡承受的压力变化。随着压力递增，研究人员能清晰观察到健康 PAcinO 像气球一样逐步膨胀，直至 30mbar 时达到弹性饱和。通过计算 “体积变化量/压力变化量”，即可得出 “肺顺应性” 这一核心力学指标——它直接反映了肺的弹性好坏，是临床评估肺功能的关键参数。为了提升实验的可重复性，研究团队还引入了 CELL HANDLER 自动化系统，实现了球形体转移、药物添加等步骤的标准化操作，避免了人工操作带来的误差。

PAcinOs与DENIRO系统模拟肺泡结构和疾病表型的概览

为验证平台的实用性，研究人员用博来霉素（BLM）处理 PAcinO，成功构建了肺纤维化模型。结果显示，与健康对照组相比，BLM 处理组的 PAcinO 体积从 0.46±0.07mm³ 显著降至 0.25±0.06mm³（p<0.001），更关键的是，其在压力测试中的膨胀幅度微乎其微，肺顺应性从0.0153±0.0059mm³/mbar 大幅降至 0.0019±0.0042mm³/mbar（p<0.001），精准复刻了纤维化肺部 “僵硬” 的核心病理特征。

进一步的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）证实，BLM 处理后，PAcinO 中的肌成纤维细胞亚群显著富集，COL1A1、COL3A1、ACTA2 等纤维化相关基因表达上调，从分子层面验证了模型的真实性。

随后，研究人员测试了临床常用抗纤维化药物尼达尼布（NTD）的疗效。结果显示，NTD 联合 BLM 处理虽能部分下调 COL1A1、ACTA2 等基因的表达，缓解成纤维细胞活化，但未能显著恢复 PAcinO 的体积（仍为 0.27±0.05mm³）和肺顺应性（0.0074±0.0063mm³/mbar），这与临床中尼达尼布仅能延缓疾病进展、无法逆转已形成纤维化的实际情况高度吻合，充分证明了该平台评估药物疗效的可靠性。

这套动态平台的优势远超传统模型：与静态类器官相比，它首次实现了力学功能的量化评估，让类器官不仅 “长得像肺”，更能 “表现得像肺”；与动物模型相比，它基于人源细胞构建，避免了物种差异带来的偏差，且能通过 OCT 和压力控制实现实时监测，无需牺牲模型即可完成连续观察。研究团队还指出，该平台可广泛应用于其他呼吸疾病研究，例如模拟呼吸机相关肺损伤、测试吸入性药物疗效等。未来若能进一步整合肺泡 Ⅰ 型细胞（AT1 细胞）和免疫细胞（如巨噬细胞），其生理相关性将进一步提升。

这项研究的核心价值，在于搭建了 “结构-功能-药物评估” 的完整闭环，为肺纤维化等难治性呼吸疾病提供了更贴近人体真实情况的 “体外试验场”。它不仅能帮助科研人员更深入地探索疾病机制，比如明确机械僵硬与分子通路的关联，还能加速药物筛选进程，通过量化的力学指标快速判断候选药物的实际效果，甚至为个性化医疗提供可能——未来可利用患者自身 iPSC 构建 PAcinO，实现 “量身定制” 的药物敏感性测试。

尽管该平台目前仍存在一定局限，例如采用的正向压力与人体呼吸的负压生理状态略有差异，且缺乏 AT1 细胞和免疫成分，但它已然为呼吸疾病研究开辟了全新方向，让我们离破解肺纤维化的 “密码” 又近了一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Satoshi Ikeo,Yuta Tani,Jun Sawayama, et al. Dynamic in vitro platform for mechanical profiling of human pulmonary aciniform organoids via intraluminal access, Biomaterials,Volume 331, August 2026, 124094, doi:10.1016/j.biomaterials.2026.124094