Cell：靶向鼻脑递送新突破！工程化植物乳杆菌为肥胖症治疗开辟新道路

突破大脑药物递送的瓶颈

药物治疗一直是医学领域的重要组成部分。然而，尽管药物在治疗多种疾病中发挥了重要作用，许多神经系统相关的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病及其他神经退行性疾病，依然缺乏有效的治疗方法。这主要源于药物递送至大脑的困难。传统的药物递送方式，如口服药物、注射、静脉给药等，虽然能够在一定程度上实现药物的全身分布，但它们常常受到血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）这一生理屏障的限制。

血脑屏障由大脑血管中的内皮细胞和紧密连接构成，通常能够阻挡绝大多数的外来物质进入大脑，以保护大脑免受潜在的有害物质侵害。尽管这一屏障在保护大脑免受毒素、病原体等侵害方面发挥了重要作用，但也使得许多潜力巨大的药物，尤其是治疗大脑疾病的药物，无法顺利通过血脑屏障，导致疗效大大降低。

对于某些疾病，药物需要直接作用于大脑中的特定区域，然而，现有的药物递送方式并不能保证药物的高效传递。即便药物能够穿越血脑屏障，其生物利用度和疗效仍然受到限制作出挑战。此外，药物递送中的副作用和药物代谢的问题，也使得传统的药物递送方法在临床中应用受到极大限制。

血脑屏障的挑战与药物递送的难题

血脑屏障是药物进入大脑的最大障碍之一。血脑屏障不仅通过物理屏障限制药物分子和其他大分子的通行，还通过主动运输机制选择性地将一些必要的物质送入大脑，而将有害物质挡在外面。这种机制对于维持大脑内部环境的稳定和健康至关重要，但同时也阻碍了药物的传递，尤其是对大分子药物和一些治疗性蛋白质的渗透。

因此，研究人员在多年来的研究中，提出了多种突破血脑屏障的方法，包括通过改变药物分子的结构、使用纳米技术载体、设计药物递送系统等。然而，这些方法的效果通常有限，尤其是在长期治疗和高效递送的场景下，血脑屏障依然是一个难以逾越的障碍。

嗅上皮与鼻脑递送的新机遇

面对血脑屏障的挑战，研究人员将目光转向了嗅上皮和鼻腔这一新的药物递送路径。嗅上皮位于鼻腔顶部，紧邻嗅神经，是外界气味信号与大脑之间的唯一通道。研究发现，嗅上皮不仅有感知气味的功能，还通过嗅神经与大脑的嗅球连接，形成了直接的神经通路。这一独特的解剖结构使得鼻腔成为了药物进入大脑的理想通道。

研究人员发现，通过鼻腔递送药物，药物可以绕过血脑屏障，直接传递到大脑，特别是通过嗅神经到达嗅球，再通过大脑内的液体扩散到其他区域。这种药物递送方式被称为鼻脑递送（Nose-to-Brain Delivery），其优势在于能够高效地将药物送入大脑，同时避免了传统递送方式中药物在全身的分布，减少了副作用和药物代谢的问题。

鼻脑递送的最大亮点之一，就是能够精准地将药物直接送入大脑，同时减少药物在其他组织的沉积，从而实现更高的药物生物利用度和靶向效果。这一发现为药物递送领域带来了全新的方向，并且为解决大脑疾病的治疗提供了新的机遇。

鼻脑递送：如何通过鼻腔直接进入大脑？

嗅上皮不仅仅是嗅觉感知的中心，它实际上也是外界信息与大脑之间的一座重要桥梁。嗅上皮内的嗅神经末梢与大脑的嗅球相连，这种直接连接的结构使得嗅上皮成为药物进入大脑的“天然通道”。药物通过鼻腔进入嗅上皮，能够迅速通过嗅神经传递至大脑，而不需要依赖血液循环来穿越血脑屏障。

嗅上皮的这一特性为药物递送提供了极大的便利。与血脑屏障不同，嗅上皮对药物的吸收具有很高的效率。研究表明，药物通过嗅神经进入大脑的速度非常快，并且在嗅球和大脑的其他区域分布广泛。更重要的是，药物递送至大脑后，能够直接发挥作用，而不经过复杂的代谢过程。这一机制为药物的精准递送和长期效应提供了理想的解决方案。

鼻脑递送的关键在于其独特的生理结构。药物通过鼻腔进入后，首先与嗅上皮的细胞结合，然后通过嗅神经进入大脑。嗅神经在通过筛板进入大脑后，能够迅速将药物传递到嗅球，并通过大脑的液体介质将药物分布到其他区域。这种递送方式能够绕过血脑屏障，确保药物能够在短时间内高效到达大脑的目标区域。

鼻脑递送的优势不仅仅在于其绕过血脑屏障的能力。首先，鼻脑递送是一种非侵入性的方法，患者不需要接受注射或手术，药物通过鼻腔吸入即可。此外，鼻脑递送的药物能够迅速到达大脑，具有较高的生物利用度，这使得药物能够迅速产生治疗效果。

细菌作为药物递送载体：植物乳杆菌的角色

植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum, Lp）是一种常见的乳酸菌，广泛存在于人体肠道和鼻腔中。作为一种共生细菌，植物乳杆菌与宿主之间保持着稳定的共生关系，能够帮助维持宿主的免疫系统平衡、促进消化健康，并具备抗菌特性。植物乳杆菌的一个独特之处在于，它具有很强的适应性，能够在低酸环境和高盐环境中生存，并具有良好的耐受性和稳定性。

植物乳杆菌的这一特性使其成为了一个理想的药物递送载体。研究人员发现，植物乳杆菌能够通过其表面的一些蛋白质与宿主细胞相互作用，特别是对嗅上皮细胞的亲和力，使其成为药物递送的理想载体。更重要的是，植物乳杆菌能够在宿主的鼻腔内定植，为药物的持续递送提供了保障。

研究表明，植物乳杆菌通过其表面的OppA蛋白与嗅上皮细胞的N-乙酰肝素硫酸（NaHS）结合，从而能够特异性地定位到嗅上皮。这种天然的结合能力使得植物乳杆菌成为理想的药物递送载体。植物乳杆菌通过这一机制能够有效地在嗅上皮定植，并将药物分子递送到大脑。

这一发现为鼻脑递送提供了新的思路。通过基因工程改造植物乳杆菌，使其能够携带药物分子并定向释放，这为治疗神经系统疾病提供了全新的方案。植物乳杆菌的这一天然亲和力，不仅提高了药物递送的精准性，还降低了药物在其他组织中的代谢和副作用。

工程化植物乳杆菌（Lp）通过鼻腔递送食欲调节激素的过程（Credit: Cell）

(A)植物乳杆菌（Lp）能够特异性地定位到嗅上皮（OE），这一过程是通过与嗅上皮细胞表面的一种分子,N-乙酰肝素硫酸（NaHS）的识别实现的。这表明，Lp能够准确地在鼻腔内的嗅上皮区域定植，为药物递送提供了一个理想的起点。

(B) Lp表面存在一种特异性结合的寡肽基底结合蛋白（OppA），该蛋白能够与NaHS结合。这表明，Lp通过其表面的OppA蛋白与NaHS分子相互作用，从而增强了其对嗅上皮的亲和力，并促进了定位与定殖。

(C)通过基因工程改造的Lp能够产生并分泌三种食欲调节激素：瘦素（Leptin）、α-黑色素刺激激素（α-MSH）和脑源性神经营养因子（BDNF）。这些激素在调节食欲和体重方面发挥着重要作用。

(D) 由Lp分泌的激素能够从嗅上皮（OE）转移到大脑的嗅球（OB）。这表明，经过Lp递送的食欲调节激素能够有效地通过嗅神经传递到大脑，为治疗肥胖症等代谢性疾病提供了一种直接而有效的药物递送途径。

改造细菌释放食欲调节激素：开启肥胖治疗新篇章

随着基因工程技术的不断发展，研究人员已经能够对共生细菌进行定制改造，使其具备分泌特定生物分子的能力。这一技术突破不仅为治疗多种疾病提供了新的思路，也为我们在治疗肥胖症等代谢性疾病时提供了革命性的方案。在这一过程中，研究人员利用植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum, Lp）作为药物递送载体，通过基因工程手段让这种细菌能够分泌三种重要的食欲调节激素：瘦素（Leptin）、α-黑色素刺激激素（α-MSH）和脑源性神经营养因子（BDNF）。

这三种激素在调节体内能量平衡、食欲控制以及代谢调节方面发挥着核心作用。瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，能够向大脑发出信号，抑制食欲，帮助维持体重。α-MSH则通过刺激下丘脑的黑色素受体，控制食欲和能量消耗。BDNF在神经系统中的作用则更为广泛，它不仅参与神经保护，还能通过调节神经活动来改善体内的代谢功能。

通过将这些激素的基因嵌入植物乳杆菌的基因组中，研究人员使得植物乳杆菌能够在宿主的鼻腔内持续分泌这些激素，从而为肥胖的治疗提供了长效的解决方案。通过这一创新的基因改造，植物乳杆菌不仅作为药物递送载体，而且通过其在鼻腔的定向释放功能，能够直接调节大脑的食欲控制系统。

小鼠实验：植物乳杆菌在肥胖治疗中的应用

为了验证工程化植物乳杆菌在治疗肥胖症中的应用效果，研究人员设计了一系列小鼠实验。实验中，研究人员选择了C57BL/6小鼠，这种小鼠广泛用于代谢和肥胖研究，尤其适用于高脂饮食诱导的肥胖模型。实验设计的关键在于通过鼻腔递送工程化植物乳杆菌，以观察其在食欲抑制、体重管理和代谢改善方面的效果。

首先，研究人员将不同剂量的工程化植物乳杆菌通过鼻腔递送给小鼠，并通过长期观察其体重变化、食物摄入量及体内脂肪沉积等指标，评估该治疗方法的有效性。实验组的小鼠接受了基因改造后的植物乳杆菌，这些细菌能够分泌瘦素、α-MSH和BDNF等食欲调节激素。对照组的小鼠则接受了未改造的植物乳杆菌或生理盐水作为对照，确保研究结果的可靠性。

在小鼠模型中，治疗组的实验小鼠显示出较显著的食欲抑制效果。经过几周的治疗，接受工程化植物乳杆菌治疗的小鼠在食物摄入量方面明显低于对照组。特别是，这些小鼠的体重增幅也大大减缓，甚至在某些组别中出现了体重减轻的情况。这一现象可以归因于治疗中分泌的瘦素、α-MSH和BDNF，它们通过调节大脑中的食欲控制中心，成功地减少了小鼠的食欲。

此外，治疗组小鼠的脂肪代谢也得到了明显改善。脂肪组织的积累显著减少，特别是在腹部和皮下脂肪的分布上，实验组的小鼠比对照组显示出更低的脂肪含量。研究人员通过组织学分析确认了这一结果，在实验小鼠的脂肪组织中，脂肪细胞的体积明显减小，脂肪沉积的总量也显著降低。

在代谢方面，治疗组的小鼠在糖代谢和脂肪代谢上都表现出了更优的结果。特别是通过葡萄糖耐量测试（IPGTT），治疗组小鼠的血糖水平恢复较快，表明它们对胰岛素的敏感性有所提高。这种改善的代谢状态，预示着工程化植物乳杆菌在改善肥胖症相关代谢紊乱方面具有潜力。

鼻脑递送的未来前景：突破性疗法的潜力

从肥胖到神经退行性疾病

鼻脑递送技术，作为一种突破性的新型药物递送途径，已经在肥胖治疗中展现出巨大的潜力。通过利用嗅上皮这一特殊的通道，药物能够绕过血脑屏障直接进入大脑，避开传统治疗方法的种种局限性。这一技术不仅为治疗肥胖症提供了新的方向，还可能为神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等的治疗带来希望。

在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，大脑的神经细胞逐渐退化，导致认知功能丧失。现有的治疗方法大多数无法有效穿越血脑屏障，导致药物的效果大打折扣。通过鼻脑递送技术，治疗性分子可以直接通过嗅上皮进入大脑，绕过血脑屏障，从而提高药物的治疗效果。研究人员已经开始尝试将神经保护因子、神经营养因子以及抗炎分子通过这一途径递送至大脑，以减缓神经退行性疾病的进程。

例如，脑源性神经营养因子（BDNF）是一种对神经保护和修复至关重要的蛋白质，研究表明其对神经细胞的生长、存活和功能恢复具有积极作用。通过将BDNF或其他神经保护因子通过鼻脑递送技术送入大脑，研究人员有望为治疗神经退行性疾病提供更加有效的方案。此外，类似于α-MSH等激素也能够通过该技术发挥作用，调节神经炎症和代谢紊乱，从而为多种神经系统疾病的治疗开辟新天地。

提高递送效率：优化细菌载体与激素分泌

尽管鼻脑递送技术在肥胖和神经退行性疾病治疗中具有显著的优势，但其临床应用仍面临提高递送效率的挑战。为了最大化这一技术的治疗效果，研究人员正在积极探索如何优化细菌载体以及激素分泌的持续性和稳定性。

首先，优化细菌载体是提高递送效率的一个关键方面。植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）作为目前研究中使用的载体，虽然具有很好的生物安全性和耐受性，但其在鼻腔内的存活时间和在嗅上皮中的定植能力仍有改进空间。为了进一步提高其递送效率，研究人员已经开始尝试改造植物乳杆菌的基因组，使其能够更有效地与嗅上皮细胞结合，延长其在鼻腔中的存活时间。此外，还可以通过改变细菌的外表面蛋白质，增强其与嗅上皮的亲和力，从而提高药物传递的精准性。

其次，激素分泌的持续性和稳定性是另一个需要优化的方向。在实验中，改造后的植物乳杆菌能够成功分泌瘦素、α-MSH等食欲调节激素，并通过鼻腔递送进入大脑。然而，这些激素的分泌量和持续时间仍然受到一些限制。为了提高激素分泌的稳定性，研究人员正在开发更为智能的调控系统，使细菌能够根据宿主的需要，持续而稳定地分泌治疗性激素。这样，不仅能够提高治疗效果，还能够减少药物递送的频次，为患者提供更为舒适的治疗体验。

开发个性化治疗方案：如何为不同患者提供精准疗法

随着基因组学、个体化医疗的快速发展，个性化治疗方案已成为现代医学的重要趋势。在鼻脑递送技术的应用中，个性化治疗方案的设计将为患者提供更精确的治疗方式，尤其是在处理肥胖症和神经退行性疾病时，能够根据每个患者的不同需求提供量身定制的治疗策略。

在肥胖症的治疗中，个性化治疗方案可以根据患者的基因背景、代谢状态以及对食欲调节激素的反应，设计最合适的细菌载体和治疗剂量。例如，部分患者可能具有对瘦素或α-MSH的耐受性较低，针对这一部分患者，可以根据其反应调整激素分泌量或选择其他激素的联合治疗方案。通过对患者的代谢状态和药物反应进行精准评估，个性化治疗能够有效提高治疗的成功率。

对于神经退行性疾病患者，个性化治疗方案同样至关重要。神经退行性疾病的发生与大脑的特定区域受损密切相关，不同患者的病理进展和临床表现差异较大。因此，在应用鼻脑递送技术时，针对不同患者的脑内受损区域及其神经炎症的特点，可以选择不同的治疗性分子进行递送。例如，对于早期的阿尔茨海默病患者，可以选择神经营养因子（如BDNF）进行治疗；而对于有明显神经炎症反应的患者，则可以选择抗炎因子或激素进行治疗。通过精确调整治疗方案，不仅可以提高治疗效果，还能避免不必要的副作用，提高患者的生活质量。

总的来说，鼻脑递送技术在未来有望成为治疗肥胖症、神经退行性疾病等一系列疾病的重要手段。通过优化细菌载体、提高激素分泌的稳定性，以及开发个性化治疗方案，这一技术将能够为患者提供更加安全、有效和精准的治疗方案。随着技术的不断发展和完善，鼻脑递送有望成为医学界的一项重大突破，为患者带来新的希望。