J Hepatol：肝细胞的“永生”密码——谢欣等发现IL-22是支持肝细胞长期扩增的关键因子

肝细胞有广泛的用途。虽然肝脏表现出显著的再生能力，但在体外大量扩增肝细胞而不损害其功能仍然是一项具有挑战性的任务，这可能是由于缺乏必要的环境信号。确定体外肝细胞长期扩增的因素对于推进肝脏研究至关重要。

2026年2月3日，中国科学院上海药物研究所谢欣、Guo Ren共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“IL22 supports Long-Term Expansion of Mouse and Human Hepatocytes”的研究论文。该研究证明，IL22是一种独特的细胞因子，主要介导局部上皮修复和细胞保护，而不诱导全身免疫激活，它通过激活Stat3-Bhlha15/Arntl2轴，使小鼠和人肝细胞在体外大规模扩增。该发现不仅弥补了体内肝再生和体外肝细胞生长之间的差距，而且支持IL22在肝/肝细胞相关临床应用中的未来利用。

肝脏在新陈代谢和解毒中起着关键作用。在手术切除或化学或病毒诱导的创伤后，肝脏表现出显著的再生能力，快速恢复其质量以维持机体稳态。这种显著的再生能力主要归功于实质细胞(肝细胞)，实质细胞占总细胞的65~80%，按质量计算约占80%。然而，在体外大量扩增肝细胞而不损害其功能仍然是一个巨大的挑战，这可能是由于缺乏必要的环境信号。

IL22是IL10细胞因子家族的一员。IL22通过一个跨膜受体复合物起作用，该复合物由两个不同的亚基IL22R1和IL10R2组成。T细胞和先天淋巴细胞是IL2211的主要生产者。IL22在白细胞介素中不常见，因为它不直接调节免疫细胞的功能。研究表明，IL22可以防止各种肝损伤模型中的肝细胞损伤，包括部分肝切除、急性和慢性酒精诱导的肝损伤、CCl4和FAS配体(FASL)诱导的肝损伤、非酒精性脂肪性肝炎和感染诱导的肝病。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology）

已经报道了IL22的直接和间接作用。重组IL22或IL22过表达已被证明通过激活STAT3途径促进HepG2细胞的生长和存活。在急性慢性肝衰竭模型中，IL22注射已显示出通过逆转Stat1/Stat3途径失衡来提高动物的存活率，并通过激活抗菌基因来减轻细菌感染。在肝切除模型中，发现IL22刺激IL6上调，而IL22抗体给药导致TGFα水平降低。还报道了IL22刺激肝细胞、上皮下肌纤维母细胞和肠上皮细胞中IL6和TNFα的表达。IL22是否能在体外直接诱导长期肝细胞增殖仍不清楚。

在这里，研究人员发现IL22通过诱导肝细胞去分化为肝细胞祖细胞(HPCs)来支持小鼠肝细胞的体外长期扩增，所述肝细胞祖细胞保持分化为成熟肝细胞的能力。IL22也支持人肝细胞生长(30天内超过104倍)。机制研究表明Stat3途径和两个下游转录因子Bhlha15和Arntl2控制IL22诱导的肝去分化。这种在体外扩增原代肝细胞的生理学和简单方法可能为培养以前难以培养的细胞类型提供新的见解，并支持它们在再生医学中的应用。

参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00056-5/fulltext