ACS Nano：南京邮电大学汪联辉/王婷设计鼻用贴片用于帕金森病中左旋多巴长效递送与活性氧清除

随着全球人口老龄化，帕金森病（PD）的发病率持续上升，已成为全球致死和致残的主要疾病之一。帕金森病以严重的多巴胺能神经元丢失为主要特征，而氧化应激在神经元退变及多巴胺合成减少过程中发挥关键作用。

尽管口服左旋多巴（LD）仍是临床主流治疗方案，但存在两大核心局限：一是肝脏首过代谢与血脑屏障阻碍导致药物入脑效率低下；二是间歇给药造成血药浓度波动，进而引发运动波动与异动症等不良反应。

鼻黏膜给药是极具潜力的替代途径，可通过嗅球—嗅神经通路、三叉神经通路及鼻上皮渗漏直接将药物递送入脑，解决递送效率问题。然而，现有鼻用制剂仍难以维持稳定的治疗浓度。滴鼻剂与喷雾剂会产生不理想的浓度峰值，随后被快速清除。原位凝胶虽能延长滞留时间，却易造成鼻腔堵塞与患者不适。

此外，左旋多巴在潮湿鼻腔环境中易发生氧化降解，进一步降低药物稳定性与生物利用度。因此，构建一种通过提升滞留能力与药物稳定性来保证稳定浓度的鼻递送系统，对于实现有效帕金森病治疗、尤其是解决与给药相关的运动并发症仍至关重要。

除给药难题外，阐明帕金森病的病理机制对实现有效治疗同样关键。尽管左旋多巴仍是控制帕金森病症状的主要手段，但并非所有运动症状都对多巴胺治疗敏感。氧化应激是帕金森病进展与神经退行性变的核心病理机制。生理状态下，内源性抗氧化防御系统可迅速清除多巴胺代谢过程中产生的活性氧（ROS）。

但随着衰老、抗氧化能力下降，过量活性氧使多巴胺能神经元更易受氧化应激损伤并发生退行性变。因此，理想的帕金森病治疗策略不仅应通过补充左旋多巴缓解症状，还应清除胞内过量活性氧，从根源上减轻神经元损伤。稳定的左旋多巴递送与活性氧清除均对治疗效果至关重要，但目前仍缺乏可同时长效递送两种成分以实现协同增效的帕金森病治疗手段。

图1 基于SF贴片的药物递送及协同治疗机制示意图（摘自ACS Nano ）

为解决上述给药挑战与治疗需求，该研究设计了一种适用于湿润鼻腔的柔性贴附型自黏附贴片，可实现左旋多巴长效递送并同步清除活性氧。与近期报道的左旋多巴递送系统相比，作者首次构建鼻用给药贴片，在无创贴附、提升药物滞留与维持稳定浓度方面具有优势。

该贴片由自黏附、可生物降解的丝素蛋白（SF）纤维构成，负载双药纳米药物：左旋多巴与抗氧化氧化铜（CuO）纳米粒共包载于壳聚糖纳米粒中（CuLC）。给药后，贴片通过湿度响应作用牢固黏附于湿润鼻腔表面，避免黏膜纤毛清除。随着丝素蛋白基质逐步降解，纳米药物平稳释放，无明显浓度峰值。

释放的壳聚糖基纳米粒通过鼻上皮渗漏及嗅球—嗅神经/三叉神经通路进入脑部，不仅可持续补充左旋多巴以缓解症状，还可清除过量活性氧，减轻进一步神经损伤。体内实验结果显示，给药后血药浓度与脑内药物蓄积可稳定维持24小时以上，无明显峰值；活性氧水平降低超过58%，运动功能恢复至接近野生型对照水平，证实这种每日一次的双药递送策略可有效用于帕金森病治疗。

参考消息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c20622