DNA“撞车”会致癌？《Nature》：楼振昆/黄金舟团队揭示KCTD10是“交通指挥官”，及时疏通保基因组安全
来源：iNature 2026-01-14 17:16
该研究结果表明，利用CUL3-KCTD10复合物的独特桥接功能，复制如何通过转录活性区域进行。这些发现为转录和复制之间的协调如何有助于维持基因组稳定性提供了一个框架。
在DNA复制过程中，复制体必须清除包括转录机制在内的障碍和路障。当复制体和转录机制发生碰撞时，转录-复制冲突（Transcription–replication conflicts，TRCs）就会发生，并且越来越被认为是哺乳动物基因组不稳定的重要来源。细胞如何促进TRCs位点的复制体“绕路”尚不完全清楚。
2025年10月8日，梅奥诊所楼振昆及黄金舟共同通讯在Nature 在线发表题为KCTD10 is a sensor for co-directional transcription–replication conflicts的研究论文，该研究发现CUL3-KCTD10 E3连接酶感知TRCs并促进RNA聚合酶复合物的重塑以允许复制体绕过。总之，该研究结果表明，利用CUL3-KCTD10复合物的独特桥接功能，复制如何通过转录活性区域进行。这些发现为转录和复制之间的协调如何有助于维持基因组稳定性提供了一个框架。
为了确保遗传信息的准确传播，DNA复制必须能够穿过覆盖在模板链上的蛋白质和RNA。矛盾的是，哺乳动物细胞中的复制优先从活跃转录区域开始，在哺乳动物基因组中，常染色质区域是第一个复制的区域，复制起点在转录起始位点周围富集。
这就造成了DNA复制必须通过富含RNA聚合酶（RNAP）复合物和新生RNA的染色质结构域的情况，增加了复制体和转录机制之间直接冲突的可能性。
这些TRCs可引起DNA损伤并导致基因组不稳定，特别是在复制或转录与其正常调节过程不耦合的情况下，例如在癌症中。然而，所有TRCs的DNA损伤程度并不一致。对向TRCs（Head-on TRCs）通常被认为促进DNA损伤，而同向TRCs（co-directional TRCs）被认为对基因组稳定性的危害较小。
这并不是所有同向TRCs的普遍现象，因为在某些特定情况下，同向TRCs被描述为有害的；然而，目前尚不清楚是什么因素促进了同向TRCs的解决，以限制基因组的不稳定性。
文章模式图（图源自Nature ）
该研究发现CUL3-KCTD10 E3连接酶感知TRCs并促进RNA聚合酶复合物的重塑以允许复制体绕过。该研究发现底物接头KCTD10与复制体和转录机制相互作用，并在非胁迫条件下调节两者。这些二价相互作用允许KCTD10检测同向TRCs，并促进KCTD10复合物的高阶组装，这些复合物招募CUL3诱导泛素化和RNA聚合酶因子TCEA2的去除。
在缺乏KCTD10的情况下，TCEA2和RNA聚合酶复合物的保留增加，导致TRCs的积累和DNA损伤增加。总之，该研究结果表明，利用CUL3-KCTD10复合物的独特桥接功能，复制如何通过转录活性区域进行。这些发现为转录和复制之间的协调如何有助于维持基因组稳定性提供了一个框架。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09585-9
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