Adv Sci ：山东大学齐鲁医院联合安徽医科大学第二附属医院发现巨噬细胞TRIM21是急性胰腺炎的潜在治疗新策略
来源：iNature 2026-02-05 14:17
该表明巨噬细胞TRIM21通过降解PHB2蛋白，破坏线粒体自噬平衡，引发mtDNA释放并激活cGAS-STING通路，可加重急性胰腺炎。
急性胰腺炎（AP）已被确定为最常见的胃肠道疾病之一，全球发病率以每年约 3% 的速度增长。AP 的特征是腺泡细胞死亡和严重的炎症反应，其中约 20%–30% 的患者会演变为中重度或重症急性胰腺炎。尽管已知胰酶的过早激活是其发病机制的关键，但其深层分子机制尚未完全阐明。
目前，AP 的临床管理仍主要依赖于支持治疗，缺乏针对核心致病机制的特异性药物。炎症级联反应，特别是巨噬细胞介导的“细胞毒性风暴”，是导致全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）的主要驱动力，这也是重症 AP 患者高死亡率的主要原因。因此，开发既有效又安全的 AP 治疗新方法仍然是临床的迫切需求。
2026年1月16日，山东大学齐鲁医院谢飞联合安徽医科大学第二附属医院李贺共同通讯，山东大学齐鲁医院博士生徐炎松为论文第一作者。在AdvancedScience（IF=14.1）在线发表题为Macrophage TRIM21 Inhibition Ameliorates Murine Acute Pancreatitis via PHB2-Mediated Mitochondrial Stabilization的研究论文，该表明巨噬细胞TRIM21通过降解PHB2蛋白，破坏线粒体自噬平衡，引发mtDNA释放并激活cGAS-STING通路，可加重急性胰腺炎。
该研究通过使用巨噬细胞特异性敲除小鼠（Trim21M-KO）在L-精氨酸和雨蛙素两种AP诱导小鼠模型，首次明确巨噬细胞中的TRIM21是驱动AP恶性进展的关键枢纽。它如同一个精准的“分子开关”，通过K11链泛素化修饰降解线粒体自噬关键蛋白PHB2，导致受损线粒体及其泄漏的DNA在胞质中堆积，进而过度激活cGAS-STING炎症通路，最终引爆炎症风暴。研究进一步证实，靶向抑制TRIM21能有效缓解疾病，为AP的精准治疗提供了全新的理论依据与候选策略。
急性胰腺炎（AP）已被确定为最常见的胃肠道疾病之一，全球发病率以每年约 3% 的速度增长。AP 的特征是腺泡细胞死亡和严重的炎症反应，其中约 20%–30% 的患者会演变为中重度或重症急性胰腺炎。尽管已知胰酶的过早激活是其发病机制的关键，但其深层分子机制尚未完全阐明。
目前，AP 的临床管理仍主要依赖于支持治疗，缺乏针对核心致病机制的特异性药物。炎症级联反应，特别是巨噬细胞介导的“细胞毒性风暴”，是导致全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）的主要驱动力，这也是重症 AP 患者高死亡率的主要原因。因此，开发既有效又安全的 AP 治疗新方法仍然是临床的迫切需求。
三部曲基序（Tripartite motif, TRIM）家族成员多具有 E3 泛素连接酶活性，广泛参与调节先天免疫、炎症反应及细胞蛋白质稳态。TRIM21 作为该家族的核心成员，已知在多种自身免疫性疾病和抗病毒免疫过程中起调节作用。
然而，尽管 TRIM 蛋白在多种炎症模型中表现出关键的调控潜力，但关于 TRIM21 在急性胰腺炎中的具体生物学功能及其深层的分子机制，此前的研究尚不明确，属于未被完全开发的领域。
线粒体功能障碍与稳态失衡被认为是驱动 AP 进展的关键环节。当细胞内受损的线粒体无法通过线粒体自噬（Mitophagy）被及时清除时，线粒体 DNA（mtDNA）会泄露至胞浆中，进而激活 cGAS-STING 信号通路，产生级联式的强烈的促炎效应。
本研究通过体外和体内实验相结合的方式，探究了 E3 泛素连接酶 TRIM21 在AP中的致病作用。研究成功证实，巨噬细胞中 TRIM21 的病理性升高是驱动 AP 炎症演进的关键因素。通过在小鼠模型中应用 TRIM21 抑制剂 Quisinostat，结果显示该治疗可显著降低血清淀粉酶水平，改善线粒体自噬并抑制 mtDNA 引起的 cGAS-STING 激活，且未观察到明显不良反应。
这些发现表明，TRIM21-PHB2 轴为阐明 AP 炎症发生提供了新的机制见解。此外，研究结果提示 Quisinostat 可能是一种有效且安全的 AP 临床治疗方案，为未来开发靶向巨噬细胞的免疫调节疗法奠定了基础。
参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517877
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