Science：帕金森病的"分子帮凶"终现形！研究人员破解致病蛋白传播密码
来源：生物探索 2025-02-25 11:34
这项研究的意义远超帕金森病本身。FAM171A2作用机制的揭示，为阿尔茨海默病、路易体痴呆等蛋白病提供了全新视角——或许所有错误折叠蛋白的传播，都依赖特定的"分子接收器"。
在帕金森病患者的大脑里，一场致命的"分子瘟疫"正在悄然蔓延——错误折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）如同传染性颗粒，沿着神经网络攻城略地。这种病理蛋白的跨神经元传播，被认为是疾病从手部震颤发展为认知障碍的核心推手。然而，一个困扰科学界二十年的谜题始终未解：这些蛋白纤维究竟如何突破神经元的铜墙铁壁？
2月20日发表于《Science》的突破性研究“Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease”给出了答案：一种名为FAM171A2的神经元表面受体，正是α-syn纤维入侵细胞的"特洛伊木马"。
研究团队通过分析百万级人群基因组数据，首次锁定FAM171A2基因的五个变异位点与帕金森病风险显著相关，携带特定基因型的人群患病风险提升达10%。更令人震惊的是，在517例患者脑脊液检测中，FAM171A2浓度与α-syn病理负荷呈现强烈负相关（β=-0.38，P=1.39×10⁻¹⁵），暗示其直接参与致病蛋白的恶性循环。当研究人员通过基因编辑技术在小鼠模型中操控该基因时，发现了戏剧性逆转：过表达FAM171A2使α-syn纤维内吞效率提升3.2倍，导致黑质区多巴胺神经元死亡率飙升至68%；而特异性敲除该基因后，病理传播被遏制61%，小鼠甚至能在转棒测试中保持正常运动能力。
冷冻电镜与核磁共振技术揭开了分子层面的致命"握手"——FAM171A2的胞外结构域通过精密的静电网络，选择性捕获α-syn纤维C末端的8个关键氨基酸，其结合强度（KD=33nM）比单体蛋白高出三个数量级。这一发现不仅解释了病理蛋白的传播机制，更为药物研发指明方向：在虚拟筛选中脱颖而出的抗癌药物bemcentinib，能嵌入两者结合界面，使α-syn纤维内吞率降低72%。该研究首次绘制出帕金森病传播的全景路线图，为开发阻断疾病进程的靶向疗法点燃了希望之火。
帕金森病：当大脑的"垃圾处理系统"崩溃时
帕金森病（Parkinson's disease, PD）被称为"颤抖的恶魔"，全球已有超过1000万患者。这种神经退行性疾病不仅会导致肢体震颤、肌肉僵硬，更会逐渐剥夺患者的行动能力和认知功能。长期以来，研究人员发现患者大脑中会出现大量异常折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）纤维聚集，这些"错误折叠的蛋白质"就像病毒般在脑区间传播，最终导致神经细胞死亡。
但一个关键谜题始终未解：这些致病蛋白纤维究竟如何突破细胞防线，在神经元之间传递毒性？最新发表于《Science》的研究给出了颠覆性答案——一个名为FAM171A2的基因编码的神经元表面受体，正是α-syn纤维入侵神经元的"特洛伊木马"。
基因密码中的关键线索：GWAS大数据追踪
研究团队从30万人的全基因组关联分析（GWAS）数据中锁定目标。通过整合英国生物银行（UK Biobank）、芬兰基因库（FinnGen）等数据库，发现FAM171A2基因的五个变异位点（rs850738、rs708383等）与帕金森病风险显著相关，携带风险基因型的人群患病几率最高提升10%（OR=1.10）。
更直接的证据来自脑脊液检测：在517名帕金森患者和169名健康对照的队列中，患者脑脊液的FAM171A2浓度比健康人群高出37%。当使用超灵敏的荧光扩增技术检测病理性α-syn种子时，FAM171A2水平每升高1个单位，致病蛋白的增殖速度就加快17%（β=-0.17，P=0.001），这揭示了两者间的恶性循环。
动物实验：操控基因就能逆转疾病进程？
研究团队构建了三种基因工程小鼠模型：FAM171A2过表达型、全身敲低型和神经元特异性敲除型。当向小鼠脑内注射α-syn纤维后：
过表达组：6个月后黑质区（substantia nigra）的磷酸化α-syn（p-α-syn）病理面积扩大2.3倍，多巴胺神经元死亡率达68%
敲低组：病理面积缩减61%，神经元存活率提高至89%
特异性敲除组：运动功能测试（转棒实验、悬吊实验）表现与健康小鼠无异
电镜动态追踪更捕捉到惊人画面——携带FAM171A2受体的神经元在接触α-syn纤维后，79%的蛋白颗粒在28秒内完成"吸附-内吞"全过程，而敲除组仅有11%的内吞事件发生。
分子探案：受体与致病蛋白的致命"握手"
要阻断这场分子灾难，必须破解两者的结合密码。研究团队通过冷冻电镜和核磁共振（NMR）技术，首次解析出FAM171A2与α-syn纤维的复合物结构：
结合位点：FAM171A2的胞外结构域1（Domain 1）通过静电作用，精准抓取α-syn纤维C端的8个氨基酸（Val¹¹⁸-Asp¹¹⁹-Asp¹²¹-Asn¹²²-Glu¹²³-Ala¹²⁴-Tyr¹²⁵-Glu¹²⁶）
超强选择性：对纤维的亲和力（KD=33nM）比单体高1000倍，且不与tau或β淀粉样蛋白交叉反应
结构漏洞：当用基因编辑技术删除Domain 1后，α-syn纤维的内吞率骤降83%
这就像专为α-syn纤维设计的分子锁匙，正常单体蛋白无法触发这种特异性结合，但一旦形成纤维结构，就会暴露出致命的结合位点。
老药新用：抗癌药物意外成为"分子盾牌"
基于上述机制，研究团队对7173种已上市药物进行虚拟筛选。抗癌药物bemcentinib脱颖而出——这种AXL激酶抑制剂能嵌入FAM171A2与α-syn的结合界面，使两者的相互作用能降低4.8倍。
在细胞实验中，10μM浓度的bemcentinib即可阻断72%的α-syn纤维内吞。更令人振奋的是，给小鼠连续7天脑室内注射该药物后：
黑质区TH阳性神经元中的α-syn纤维载量减少53%（P<0.01）
运动协调测试成绩提升至健康组的85%
未观察到明显的血脑屏障穿透问题或神经毒性
尽管该药物目前仍需改造以提高脑部生物利用度，但这项发现为帕金森病治疗提供了全新靶点。研究团队已申请相关专利，并启动分子结构优化研究。
临床转化：从实验室到病床的挑战
虽然成果显著，但研究者强调仍需跨越三大障碍：
时空特异性：FAM171A2在胚胎发育期参与神经迁移，系统性抑制可能引发副作用
个体差异：约23%帕金森患者携带低风险基因型，需开发精准分型检测
干预时机：脑脊液FAM171A2升高早于运动症状出现5-7年，如何把握治疗窗口期至关重要
未来：改写神经退行性疾病的治疗范式
这项研究的意义远超帕金森病本身。FAM171A2作用机制的揭示，为阿尔茨海默病、路易体痴呆等蛋白病提供了全新视角——或许所有错误折叠蛋白的传播，都依赖特定的"分子接收器"。
我们正站在新纪元的门槛，未来可能开发出通用型受体阻断剂，就像抗生素对抗细菌那样精准狙击致病蛋白。
帕金森病曾被视为不可逆转的绝症，但科学的利剑正在劈开迷雾。从基因解码到药物重定位，这项研究不仅揭示了疾病传播的分子黑手，更点燃了数百万患者的希望。当实验室的灯光照亮神经科学的深空，我们相信，彻底征服帕金森病的曙光已现于地平线。
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