从IMbrave150到IMbrave050研究，肝癌辅助治疗迎来全新变革

即使接受了手术切除、射频消融等根治性治疗，肝癌患者复发风险仍然较高。据数据显示，接受根治性手术切除的肝癌患者的5年复发率达40%-60%，5年生存率仅为50%-60%。先前两项术后辅助免疫单药的III期试验的失败，无疑给肝癌免疫治疗蒙上了一层阴影。

然而，在近期举行的美国癌症研究协会年会（AACR）大会上公布了有史以来第一个在肝细胞癌（HCC）辅助治疗领域取得成功的III期临床研究IMbrave050研究最新数据，这是首个在肝癌辅助治疗领域获得阳性结果的大型国际多中心临床研究。数据显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”疗法）可降低疾病复发风险28%。

正如，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士所说，“IMbrave050研究的‘T+A’方案是迄今为止能够预防和治疗复发的各种手段，或者各种药物，或者联合方案中效果最好的。这个方案对于患者来说，所受到的痛苦，创伤以及引起副作用也是最轻的，也更容易被患者接受。”

“T+A”疗法开拓肝癌辅助治疗新天地

2020年，基于IMbrave150研究的成功，“T+A”疗法成为史上第一个能有效延长晚期肝癌患者生存的免疫联合方案，获批用于一线治疗晚期不可切除的肝细胞癌，从此掀开了肝癌免疫治疗的全新时代，成为了10年来首个临床研究证实优于现有标准疗法索拉非尼的全新疗法。

而如今，肝癌辅助治疗III期临床研究IMbrave050的成功再次在挑战肝癌术后复发这个历史性难题上也迈出了关键一步，肝癌患者在手术之后，终于有了可以推迟或减少复发的治疗方案。

IMbrave050的设计是668例患者，1:1随机分组的，一组是术后就开始用，肝功能好了以后就开始用 “T+A”方案，另外一组主动监测。入组的是接受过手术切除或者射频消融的肝细胞癌患者，这些患者存在一些术后复发的高危因素。对于手术切除患者，高危因素包括：肿瘤直径>5cm、肿瘤数目超过 3 枚、血管侵犯（包括微血管侵犯或 Vp1-2 型的肉眼癌栓）、肿瘤差分化；对于消融患者，高危因素包括：肿瘤单发者，直径 2-5cm，或肿瘤肿瘤数目不超过 4 枚，多肿瘤直径不超过 5cm。入组患者按照 1:1 的比例随机接受“T+A ”方案辅助治疗，最长 1 年或 17 个周期，或主动监测。因为术后辅助 TACE 治疗是中国肝癌高危患者的术后标准辅助治疗，所以允许患者在随机分组前接受一次 TACE 治疗。主要研究终点是 RFS。

结果显示：中位随访时间17.4个月时，“T+A”疗法对比主动监测可减少癌症复发风险28%（独立审查机构评估的RFS结果，[HR]=0.72，95% CI：0.56-0.93；P=0.0120）。RFS获益在各关键临床亚组中总体一致。在数据分析时，关键次要终点——总生存期（OS）尚不成熟（7%事件率）。“T+A”疗法的安全性特征与该组合两种治疗药物的已知安全性特征和基础疾病一致。

同时，“T+A”方案辅助治疗的安全性是得到了证实。当然，在预设的期中分析中，与方案假设相比，总的OS还没达到终点，需要进行更长时间的随访才能下结论，现在下结论为时尚早。

“T+A”方案治疗HCC有理有据

长久以来，肝癌术后缺少公认的有效的辅助治疗，欧美的指南不推荐任何辅助治疗，中国的指南则推荐术后辅助TACE。虽然在肝癌领域RFS还没有被证实可以作为OS替代终点，但因为以往肝癌辅助治疗领域几乎是一片空白， RFS的改善已经是历史性的突破。

为什么“T+A”方案可以治疗肝癌？来自复旦大学附属中山医院副院长、肝肿瘤外科主任周俭教授介绍到，VEGF/PD-L1抑制剂增强了与术后HCC复发相关的抗肿瘤的免疫机制，比如说贝伐珠单抗可以使肿瘤的血管正常化，因为肿瘤血管跟正常血管是不一样的，如果正常化以后，免疫细胞T细胞就可以到肿瘤组织里面。另外除了肿瘤细胞以外，也可以塑造肿瘤的微环境，如果将肝癌比作“种子”，帮助生长的微环境往往是对肿瘤是有利的，抗肿瘤处于抑制状态。“T+A”方案可以调剂肌体的免疫，使微环境不利于肿瘤的生长。

基于IMbrave050研究的成功，未来，“T+A”方案有望获批肝细胞癌辅助治疗的适应证，并被国内外权威指南推荐。总之，作为全球首个在肝癌辅助治疗领域获得阳性结果的大型III期临床研究，证实了PD-L1/VEGF抑制剂可增强手术切除或消融术后的抗肿瘤免疫应答，验证了将免疫联合疗法用于预防复发的理论机制。“T+A”疗法从晚期肝癌的IMbrave150研究到早期术后辅助治疗的IMbrave050研究，“T+A”疗法有望填补当前肝癌药物辅助治疗领域的空白，为HCC术后高危复发患者带来更多的治疗选择。