Nature：构建出心脏中多种细胞类型的详细图谱，有助于治疗扩张型心肌病和肥厚型心肌病

心力衰竭是美国最常见的住院原因之一。现有的药物是有限的，许多患者最终死于心力衰竭。在一项新的研究中，来自布罗德研究所和拜耳公司的研究人员构建出心脏中多种细胞类型的详细图谱，这些细胞类型参与了心力衰竭的两个主要原因：扩张型心肌病（DCM）和肥厚型心肌病（HCM），它们都损害了心脏的泵送能力。他们的发现提出了靶向特定细胞类型和生物机制的新疗法。相关研究结果于2022年6月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Single-nucleus profiling of human dilated and hypertrophic cardiomyopathy”。

为了构建他们的细胞图谱，这些作者使用了单核RNA测序（RNA-seq），它揭示了哪些基因是活跃的，在单个细胞中处于什么水平。他们研究了晚期心力衰竭患者的心脏组织，发现DCM和HCM心脏细胞表达的基因与非衰竭心脏不同，但DCM和HCM患者的基因表达谱相似。一些心肌病患者还有一套独特的成纤维细胞，他们认为这可能有助于心力衰竭患者的组织瘢痕形成，并可能成为未来治疗的靶标。

这项新的研究建立在先前对健康人类心脏的单个细胞进行编目的努力之上，是与宾夕法尼亚大学医学教授和心力衰竭医生Ken Margulies团队紧密合作的结果。绘制参与不同形式的心力衰竭的细胞图谱，可能帮助科学家们确定标志物，使他们能够区分疾病类型并预测临床结果。

论文通讯作者、布罗德研究所成员Patrick Ellinor说，“现在，几乎所有形式的心力衰竭无论其病因如何都得到了类似的治疗。我们的目标是想知道在患病的人中，是否有细胞群体或基因的表达在健康和疾病之间有所不同？是的，我们发现在一些疾病患者中发现了表明高度活跃的心脏成纤维细胞的基因。”

拜耳公司和布罗德研究所联合精密心脏病学实验室高级主任和负责人Carla Klattenhoff说，“拜耳公司和布罗德研究所的科学家们并肩工作，生成、分析和验证这项研究的数据。学术界和制药业之间的这种合作水平是极其罕见的。这种细胞图谱是心脏病学领域的一个神奇资源。”

逐个细胞

以前的研究发现，与健康的心脏相比，衰竭的心脏有独特的基因表达谱或转录组，但是它们仅产生了整个心脏的单一基因指纹。相比之下，Ellinor团队使用单核RNA-seq，用计算方法按细胞类型分离转录特征。这也使他们能够发现罕见的细胞类型的特征，这些细胞类型的信号可能在大量分析中被淹没了。

在他们的研究中，这些作者研究了DCM和HCM，它们以不同的方式导致心力衰竭。在DCM中，心脏的左心室扩张，心壁变薄，而在HCM中，心壁变得更硬更厚。令他们惊讶的是，他们发现，尽管有这些差异，但这两种疾病有相同的转录指纹。随着进一步的研究，这一发现可能帮助医生更好地确定哪些形式和阶段的心力衰竭是相似的，哪些是不相似的，并相应地调整治疗。

标志基因与细胞类型聚类，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04817-8。

Ellinor团队还发现，某些心脏细胞类型的丰度在心肌病患者和健康患者之间存在差异。衰竭的心脏比非衰竭的心脏有更少的心肌细胞，但有更多的成纤维细胞，这可能表明有瘢痕组织的存在。在这些成纤维细胞中，他们还发现只有衰竭的心脏有一个独特的成纤维细胞群体。论文第一作者、布罗德研究所计算科学家Mark Chaffin说，“这些细胞的转录特征真地很特别，这让我们很震惊。心肌病心脏中有数千个这样的细胞核，而非衰竭心脏中几乎没有。”

利用CRISPR筛选，该团队研究了将这群成纤维细胞与正常心脏成纤维细胞区分开来的关键基因的功能。他们发现，有几个基因是心脏成纤维细胞从休眠状态过渡到活跃状态所必需的，在活跃状态下，这些细胞形成的瘢痕组织会阻碍心脏泵血。Chaffin说，这些基因可能是未来治疗慢性瘢痕组织形成（即纤维化）的靶标。

在未来，这些作者希望找到一种方法，通过寻找某些类型的成纤维细胞或心脏中更高水平的瘢痕组织形成的迹象，在患者的最早阶段检测出心力衰竭。为了实现这一目标，该团队已经开始调查他们是否能在血液中检测到激活的成纤维细胞的标志物。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Mark Chaffin et al. Single-nucleus profiling of human dilated and hypertrophic cardiomyopathy. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04817-8.