Eur Respir J：丢失的“刹车蛋白”被找回，肺动脉高压治疗找到新靶点

在心血管医学领域，肺动脉高压始终是一个令人头疼的“隐形杀手”，这种疾病以肺动脉压力异常升高为特征，会导致肺血管逐渐增厚、变窄，最终引发右心衰竭甚至死亡。全球流行病学数据显示，肺动脉高压的患病率约为每百万成年人中25至50例，虽然被归类为罕见病，但其五年生存率一度低至50%左右，比许多恶性肿瘤还要凶险；更棘手的是，目前临床上获批的靶向药物主要作用于血管扩张通路，只能缓解症状、延缓进展，却无法逆转已经发生的肺血管重塑。换句话说，医生们手中握着的武器，大多是在“踩油门”控制血压，却缺少一个能真正“修刹车”的手段。

这种“刹车”机制的缺失，恰恰指向了肺动脉高压发病机制中的一个核心环节—骨形态发生蛋白（BMP）信号通路的失衡。科学家们早已发现，BMP信号通路在维持肺血管稳态中扮演着关键角色，但这一通路中仍有不少调控因子未被充分认识。

近日，一篇发表在国际杂志European Respiratory Journal上题为“Paracrine action of bone morphogenetic protein 3 in pulmonary arterial hypertension”的研究报告中，来自弗吉尼亚理工大学等机构的科学家们通过研究发现，一种名为BMP3的蛋白在健康肺血管中充当着天然的“刹车”分子，而在肺动脉高压患者体内，这个“刹车”几乎被拆掉了。更令人兴奋的是，把BMP3重新装回去，不仅能阻止疾病恶化，还能逆转已经形成的血管损伤和心功能异常。

文章中，研究人员首先对肺动脉高压患者和实验模型进行了系统的表达谱分析，结果呈现出一幅高度一致的图景：BMP3主要在肺动脉平滑肌细胞中表达，而在肺动脉高压状态下，无论是患者肺组织样本、血液样本，还是动物模型和细胞模型，BMP3的水平都出现了显著下降。研究人员检测了肺动脉高压患者平滑肌细胞分泌的BMP3蛋白量，发现明显低于健康对照，患者血液循环中的BMP3水平同样大幅缩水，这种“断崖式下跌”提示，BMP3的缺失很可能不仅仅是疾病的伴随现象，而是直接参与了病理进程。

那BMP3到底起什么作用？体外功能实验给出了清晰的答案。平滑肌细胞分泌的BMP3能够旁分泌作用于邻近的肺动脉内皮细胞，有效抑制后者的异常迁移和过度增殖。通俗地说，健康的平滑肌细胞会不断释放BMP3，给旁边的内皮细胞“发信号”，让它们别疯狂生长、别到处乱跑，从而维持血管壁的规整和通畅。一旦BMP3供应中断，内皮细胞失去约束，血管壁就开始毫无节制地增厚，管腔越挤越窄，血流阻力直线上升。这就像城市交通失去了红绿灯调度，车辆横冲直撞，道路迅速陷入瘫痪。

为了验证这一机制在活体中的因果性，研究人员构建了全身敲除和血管平滑肌特异性敲除Bmp3基因的小鼠模型。一个值得玩味的发现是，中年基因敲除小鼠在诱导肺动脉高压后，病情严重程度显著高于同窝对照，肺血管重构和右心功能恶化均更加突出。这说明BMP3的内源性保护作用随着年龄增长愈发不可或缺，缺失它会让血管系统在病理打击面前更加脆弱。

验证了机制，下一个问题自然是：补回去行不行？研究人员走了两条截然不同的路。一条是直接注射重组BMP3蛋白，相当于给机体补充现成的“刹车零件”；另一条是采用腺相关病毒血清型1（AAV1）载体，将BMP3基因精准递送到肺部并高效表达，相当于让肺血管细胞自己重新把“生产线”开起来。两种策略在小鼠和大鼠肺动脉高压模型中均取得了显著疗效—无论是预防性给药还是在疾病已经建立后的治疗性干预，都能够逆转肺血管重塑，改善心脏功能指标。

深入探究分子机制发现，BMP3的修复效应落脚在一个精妙的信号天平上。在肺动脉高压中，TGF-β/SMAD2,3信号通路过度激活，推动细胞增殖和纤维化，而BMP/SMAD1,5,8信号通路则受到抑制，丧失了对血管稳态的守护能力。补充BMP3能够重新平衡这两条通路的活性，让促增殖信号降温、保护性信号归位，同时下调内皮细胞中一系列细胞周期相关基因的表达，从根源上刹住了细胞异常增殖的车轮。

这项研究有三大亮点，其一，BMP3的作用模式是旁分泌调控，由平滑肌细胞生产，作用于邻近内皮细胞，这种“邻里互助”式的调控方式在肺血管生物学中具有独特地位，也解释了为什么局部补充蛋白就能产生全身性的疾病改善效果。其二，基因治疗载体选择了对肺部有高度亲和力的AAV1血清型，实现了靶向性递送，避免了全身给药的脱靶效应，这是将基因药物推向临床应用的重要设计思路。其三，血液循环中的BMP3水平在患者中显著降低，提示这个蛋白完全有潜力成为未来辅助诊断和病情监测的生物标志物，一鱼两吃。

当然，从基础研究到临床应用之间还有相当长的路要走，但回到文章本身所呈现的数据，BMP3作为肺血管稳态的关键旁分泌调节因子，其缺失是肺动脉高压发生发展中的重要一环，而通过重组蛋白或AAV基因治疗手段恢复其水平，能够在临床前模型中逆转业已形成的病理性改变。对于一个长期以来“无逆转手段”的疾病而言，这个从机体内部找回“刹车”的策略，无疑为从根本上干预疾病进程打开了一扇新的窗口。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Aymen Halouani,Eric Mensah,Mariem Ben Rhouma，et al. Paracrine action of bone morphogenetic protein 3 in pulmonary arterial hypertension, European Respiratory Journal (2026). DOI: 10.1183/13993003.02146-2025.