Science论文揭示心脏纤维化的共同开关：3 种腺苷受体汇聚非常规 G-beta-gamma 信号，CGS 展现抗纤维化潜力

斯坦福心血管研究所（Stanford Cardiovascular Institute，简称CVI）的研究人员表征了一条出乎意料的信号通路，该通路有助于驱动心脏纤维化，即瘢痕组织的堆积，使心脏更僵硬，并且正常泵血能力下降。他们的研究发表在 Science 杂志上。

与加州大学洛杉矶分校（UCLA）、波士顿大学、得克萨斯大学MD安德森癌症中心、亚利桑那大学 和 Greenstone Biosciences 的合作者合作，团队发现心脏成纤维细胞表面的 3 种受体汇聚于同一个促进纤维化的信号。这一发现得到了人类细胞、工程化人类心脏组织和小鼠模型的支持。

心脏纤维化发生在许多形式的心脏病中，并促成心力衰竭，但没有获批疗法直接靶向瘢痕形成过程。

“这项研究鉴定出一个共同信号，通过该信号，若干腺苷受体能够驱动心脏成纤维细胞激活，”Joseph C. Wu, M.D., Ph.D. 说，他是 Stanford Cardiovascular Institute 主任，也是该研究的通讯作者。“通过将人类干细胞模型与机制研究和动物实验相结合，我们能够将一个筛选结果与一条值得进一步治疗研究的特定生物学通路联系起来。”

从人类细胞开始

研究人员使用人类诱导多能干细胞，即 iPSCs，组装了一个药物筛选系统，这些细胞可以大量生长并转化为不同的心脏细胞类型。

他们筛选了约 4,000 种生物活性化合物，以寻找其阻止心脏成纤维细胞激活并产生瘢痕组织的能力。有前景的化合物还在心肌和血管细胞中进行了测试，以剔除显示出有害作用的候选物。

CGS15943，或 CGS，一种阻断若干腺苷受体的化合物，成为领先候选物。其抗纤维化效果随后在原发性人类心脏成纤维细胞、来自心肌病患者成纤维细胞和 3 维工程化人类心脏组织中得到确认。在工程化组织中，CGS 降低了僵硬并改善了收缩和舒张。

在已经患有心脏纤维化和心脏功能受损的小鼠中，CGS 减缓了进一步的瘢痕形成和功能下降，尽管它没有去除已经存在的瘢痕组织。

“我们想要一个筛选平台，能够快速排除任何伤害心脏的药物，而不仅仅是鉴定出阻止瘢痕形成的化合物，”Hao Zhang, M.D. 说，他是 UCLA 助理教授，也是该研究的共同第一作者和共同通讯作者，他在 Stanford 发起了这项研究。

3 种受体共享一条通路

CGS 阻断腺苷受体，腺苷是一种天然信号分子，在应激和组织损伤期间升高。研究人员聚焦于在心脏成纤维细胞上发现的 3 种腺苷受体（腺苷亚型 A1、A2A 和 A2B）。

这些受体属于 G 蛋白偶联受体，即 GPCRs，大家族的成员。它们通常通过不同的 G-alpha 蛋白发出信号，并可能产生不同的、有时相反的效果。但研究人员发现，这 3 种受体也汇聚于一个称为 G-beta-gamma 的共同信号，这是一个常被忽视的 GPCR 信号伙伴。

一次阻断一个受体对成纤维细胞激活只有有限效果。同时阻断 3 个受体产生了强得多的反应。这一发现可能有助于解释为什么先前聚焦于单个腺苷受体的研究产生了混杂结果。

“这些腺苷受体通常通过不同的 G-alpha 蛋白发出信号，但在这里我们表明，这 3 种受体都以一种非常规方式发出信号，”Rabindra V. Shivnaraine博士说，他是该研究的共同第一作者。“这种共同的、非常规的 G-beta-gamma 信号有助于解释为什么一起阻断这些受体比一次靶向一个受体具有强得多的抗纤维化效果。”

Shivnaraine 在 Stanford University 的 Department of Molecular and Cellular Physiology (MCP) 与 Brian Kobilka博士一起进行了博士后研究。Kobilka 是该研究的合著者，因 GPCRs 研究分享了 2012 年诺贝尔化学奖。

直接测试该通路

研究人员随后测试了 G-beta-gamma 本身是否有助于引起纤维化。在心脏损伤的小鼠模型中，选择性阻断成纤维细胞中的这一信号减少了心脏纤维化并改善了心脏功能。

进一步实验将 G-beta-gamma 与控制成纤维细胞激活和产生瘢痕基因的下游信号联系起来。总之，结果表明，靶向多个疾病信号交汇的共同点可能比单独阻断这些信号更有效。

CGS 是一种概念验证研究化合物，不是已确立的治疗方法。进一步的药物开发需要优化以及专门的安全性和药代动力学研究。研究人员还在人类瘢痕疙瘩成纤维细胞和皮肤纤维化小鼠模型中观察到抗纤维化效果，表明这条通路可能值得在心脏以外的纤维化中研究。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hao Zhang et al, Targeting an atypical G protein–coupled receptor signaling pathway for cardiac fibrosis therapy, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aej5896.