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《自然·衰老》:中国科学家找到能降低中国女性患阿尔茨海默病风险的基因突变!

来源:奇点糕 2022-08-12 09:17

作为最常见的神经退行性疾病,阿尔茨海默氏病(AD)可以说是研究人员的“心腹大患”,实在是太难搞了!毕竟目前,我们连AD的病理生理机制都还没怎么搞清楚。

作为最常见的神经退行性疾病,阿尔茨海默氏病(AD)可以说是研究人员的“心腹大患”,实在是太难搞了!毕竟目前,我们连AD的病理生理机制都还没怎么搞清楚。不过,AD相关的风险基因倒是已经发现不少了,其中有40多个都与小胶质细胞功能有关,最为出名的当属APOE-ε4,它也是已知的散发型AD最强的风险因素[1]。

 

要是携带APOE-ε4,那可真是让人瑟瑟发抖啊,但是,也是有其他基因在努力负重前行,保护我们的。

 

最近,《自然·衰老》杂志上的一项由香港科技大学研究团队开展的研究[2]就发现,白细胞介素(IL)-33受体ST2L(全长ST2)的分泌亚型,可溶性ST2(sST2)在循环中的水平增加与女性AD患者更严重的病理变化有关,而IL1RL1 rs1921622 A等位基因能够降低sST2水平,增加小胶质细胞激活,降低携带APOE-ε4女性的AD风险,减缓病理进展,而且这种关联在中国人群中比欧洲血统人群中更强!

 

 

一些可溶性细胞因子受体被发现可能与AD有关,sST2就是其中之一,它作为诱饵受体,能够抑制IL-33-ST2信号传导,而IL-33-ST2信号本是增强小胶质细胞的β淀粉样蛋白(Aβ)清除能力,减少Aβ积累的信号通路。研究表明,轻度认知障碍(MCI)及AD患者的血液中sST2水平确实升高了[3,4]。不过,sST2水平失调的机制以及它在AD病理中是否真的发挥作用还不清楚。

 

为了搞清楚sST2的作用,研究人员在香港招募了AD患者和健康人对照各345例(中国人队列_1)。校正了年龄、性别、心血管疾病、BMI和教育水平后,线性回归分析显示,AD患者血浆sST2水平显著更高,与AD相关病理呈正相关关系,包括灰质体积减少、AD血浆生物标志物p-tau181水平增加,以及神经变性(神经丝轻链蛋白,NfL)。

 

虽然女性的血浆sST2水平比男性低,但是对AD病理的影响更大,关联性更强,携带APOE-ε4的女性相比其他女性sST2水平增加最多。

 

进一步分析表明,患者的血浆和脑脊液sST2水平,以及脑脊液sST2水平与Aβ斑块负荷也均呈正相关关系,这种关联同样在女性中更强。

 

研究人员给雌性5XFAD小鼠的脑室内注射了28天的sST2,小鼠皮质区域的Aβ斑块负荷显著增加(p<0.05),尤其值得注意的是,它们的神经原纤维缠结和Aβ的致密斑块都显著增加了,而低毒性的Aβ松散斑块和总Aβ斑块负荷则没有显著变化。

 

Aβ斑块负荷的增加可能与小胶质细胞有关,研究人员发现,注射sST2虽然增加了小胶质细胞的总数、在Aβ斑块周围的聚集,以及皮质区域的增殖数量,但是小胶质细胞对Aβ的吞噬能力减弱了!Aβ小胶质细胞的百分比明显降低(sST2 vs. 对照组=23.57% vs. 32.79%,p<0.01),对Aβ的吞噬减少了11.3-17.0%(p<0.05)。

 

为了了解sST2如何影响调节AD的,研究人员在3个独立队列中分析了血浆/脑脊液sST2水平与性别/年龄的关系,3个队列分别是中国人队列_1,以及来自另外2个来自日本和欧洲的队列。

 

分析结果显示,女性血浆sST2水平与年龄之间的关联更大,脑脊液sST2水平也与年龄和性别有关,但是年龄和性别分别仅占血浆和脑脊液sST2水平影响的6.92%和13.01%,看来可能还有影响力更大的其他因素。

 

因此,研究人员在中国人队列_1中利用全基因组测序鉴定了sST2的关键遗传调节因素,他们鉴定出了575个与血浆sST2水平显著相关的遗传变异,其中在IL1RL1中或者附近的79个组成的单倍体基因型(一个染色单体里面具有统计学关联的一类单核苷酸多态性)与sST2水平的关联最为密切,精细定位分析确定,rs1921622(G/A)变异是具有因果关联的变异(概率为99.9%)。

 

在中国人队列_1中,rs1921622 A等位基因与血浆sST2水平降低20%有关(具有等位基因剂量依赖性,p<0.001),rs1921622 A等位基因携带者的脑脊液sST2水平显著低于非携带者(p<0.05),而且,rs1921622占血浆和脑脊液sST2水平影响的18.04%和18.29%,影响力大于年龄和性别。

 

研究人员发现,与非携带者相比,rs1921622 A等位基因携带者大脑内皮细胞sST2转录水平较低,表达sST2的内皮细胞也较少,通过染色质免疫沉淀和CRISPR-Cas9技术,他们进一步确认,rs1921622位于sST2基因的增强子位置,调节内皮细胞中sST2的表达。

 

对来自5个来自中国和欧洲的AD患者公开数据库的分析显示,sST2水平升高与中国和欧洲血统女性APOE-ε4携带者的AD风险增加均有关,而rs1921622 A等位基因则发挥了保护作用(OR=0.757,meta分析p值=7.78×10-5),但这种保护作用在总人群、男性APOE-ε4携带者、男性非APOE-ε4携带者和女性非APOE-ε4携带者中不存在。

 

值得注意的是,针对sST2的孟德尔随机化分析和rs1921622的meta分析均显示,女性APOE-ε4携带者的AD风险与sST2/ rs1921622之间的关联在中国人群中比欧洲血统人群更强(p分别为5.55×10-4和0.017)。

 

rs1921622 A等位基因对AD的保护作用表现在延迟发病年龄、更高的认知评分和更大的内嗅皮层体积方面。在对一个存在Aβ斑块的女性APOE-ε4携带者亚组7年的追踪中,rs1921622 A等位基因携带者表现出了更缓慢的灰质萎缩。

 

前面我们提到过,给小鼠注射sST2会增加大脑皮质区域的Aβ斑块负荷,同时小胶质细胞对Aβ的吞噬能力减弱,那么rs1921622 A等位基因的保护作用很有可能是通过调控小胶质细胞实现的。

 

研究人员在实验中发现,携带rs1921622 A等位基因和APOE-ε4的AD女性患者小胶质细胞和Aβ斑块之间的共定位增加,这表明,rs1921622 A等位基因通过增强小胶质细胞-Aβ相互作用,从而减少了Aβ病理病变。

 

基于此,他们继续分析了小胶质细胞的活动性,在1639个与rs1921622有关的差异化表达的小胶质细胞基因中,表达增加的主要与白细胞迁移和先天免疫反应有关,表达减少的主要与蛋白质折叠和mRNA剪切有关。

 

过去的研究发现过一些小胶质细胞激活基因,包括CD74、APOE和TREM2等,参与小胶质细胞的Aβ吞噬作用[5,6],在这次的研究中,研究人员发现,rs1921622 A等位基因也与这些基因的表达增加有关,而且还与小胶质细胞处于稳定状态的基因表达减少有关。

 

这些结果都表明,rs1921622 A等位基因通过促进携带rs1921622 A等位基因和APOE-ε4的AD女性患者的小胶质细胞向激活状态转化,从而起到了保护作用。

 

总的来看,这项研究揭示了一个新的AD机制,即由sST2介导的小胶质细胞功能障碍,导致Aβ斑块沉积增加,另外,还发现了一个重要的对携带APOE-ε4女性的AD发展具有保护作用的等位基因rs1921622 A,可以通过激活小胶质细胞,减少sST2水平,减弱APOE-ε4相关遗传风险和病理变化,而且它的保护作用在中国人群中明显更强。

 

因此,更加深入地了解sST2如何受到遗传因素的调节,或许是未来AD干预策略和临床试验的新方向。

 

参考文献:

[1] Lambert J C, Ibrahim-Verbaas C A, Harold D, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease[J]. Nature genetics, 2013, 45(12): 1452-1458.

[2] Jiang Y, Zhou X, Wong H Y, et al. An IL1RL1 genetic variant lowers soluble ST2 levels and the risk effects of APOE-ε4 in female patients with Alzheimer’s disease[J]. Nature Aging, 2022: 1-19.

[3] Fu A K Y, Hung K W, Yuen M Y F, et al. IL-33 ameliorates Alzheimer’s disease-like pathology and cognitive decline[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(19): E2705-E2713.

[4] Saresella M, Marventano I, Piancone F, et al. IL-33 and its decoy sST2 in patients with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment[J]. Journal of neuroinflammation, 2020, 17(1): 1-10.

[5] Keren-Shaul H, Spinrad A, Weiner A, et al. A unique microglia type associated with restricting development of Alzheimer’s disease[J]. Cell, 2017, 169(7): 1276-1290. e17.

[6] Thrupp N, Frigerio C S, Wolfs L, et al. Single-nucleus RNA-seq is not suitable for detection of microglial activation genes in humans[J]. Cell reports, 2020, 32(13): 108189.

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