Nature：科学家揭秘基因调控的“语言密码”——转录因子如何“对话”？

在生命的宏伟舞台上，基因就像是精心编排的剧本，而转录因子则是指挥这些剧本如何上演的关键“导演”，其能通过与DNA的结合调控基因的表达从而决定细胞的命运、器官的形成及生物体的发育，然而，这些“导演”之间的互动一直是个谜。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“DNA-guided transcription factor interactions extend human gene regulatory code”的研究报告中，来自Wellcome Sanger研究所和剑桥大学的研究人员通过研究揭开了基因调控“语言”的神秘面纱。

基因调控是生命科学中的一个核心问题，每个基因都有一个调控区域，其包含了基因何时何地表达的指令，这些指令能被转录因子读取，其能结合到特定的DNA序列上从而增加或减少基因的表达；然而基因调控的复杂性远超我们对遗传密码的理解，遗传密码告诉我们DNA序列如何决定蛋白质的结构。基因调控的“语言”更加复杂，因为其涉及到多个转录因子之间的相互作用，而这些相互作用决定了基因表达的时空模式。

在这项研究中，研究人员利用一种名为CAP-SELEX的方法进行研究，其是一种能同时识别单个转录因子结合偏好、转录因子-转录因子相互作用及它们结合的DNA序列的技术。通过对超过58000对转录因子进行筛选，研究人员发现了2198对相互作用的转录因子，其中1329对显示出对特定间距和/或方向的偏好。此外他们还发现了1131个复合模式，这些模式与单个转录因子的模式显著不同。研究人员推测，这一筛选或许识别出了18%至47%的所有人类转录因子对模式。

转录因子间DNA引导的相互作用景观的图谱绘制

研究人员发现，许多转录因子对能形成独特的复合模式，这些模式在细胞类型特异性元素中富集，并且在体内活跃，这些复合模式更有可能在发育过程中共同表达的转录因子之间形成。比如，研究人员发现，某些转录因子对在胚胎发育过程中定义身体轴向时会与不同的转录因子相互作用，并结合到不同的模式上，这就解释了为何具有相似特异性的转录因子能定义沿发育轴向的不同细胞类型。此外他们还发现，这些转录因子对的相互作用在进化上是保守的，其在哺乳动物中具有一定的生物学意义，并且在细胞类型特异性增强子中富集，这就表明，这些新发现的模式或许在整合发育过程中的位置信息方面发挥着重要作用。

本文研究不仅扩展了科学家们对基因调控“语言”的理解，还为未来的计算模型提供了新的数据。目前尽管计算模型能预测蛋白质的整体结构，但其往往无法预测转录因子在DNA上的相互作用等细节。研究人员希望，未来的研究能将这些更细微的转录因子细节纳入模型中，从而更好地预测蛋白质结构和蛋白质-DNA相互作用。基因调控的“语言”是生命科学中最复杂和最迷人的领域之一。通过识别基因组中的小但关键的模式，本文研究就能帮助科学家们理解并解释转录因子影响的机制，特别是在基因组的非编码区域。这些区域占基因组的99%，尽管其并不编码蛋白质，但在基因表达的调控和疾病风险的发展中也起着重要作用。

研究者Ilya Sokolov博士说道，通过深入了解转录因子在DNA引导下的相互作用，我们希望相关研究能揭示调控密码的分子基础，特别是在发育障碍的背景下。本文研究不仅为理解人类发育和发育障碍铺平了道路，也为未来的研究提供了新的方向，未来科学家们还将进一步深入研究来进一步解读基因调控的“语言密码”。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xie, Z., Sokolov, I., Osmala, M. et al. DNA-guided transcription factor interactions extend human gene regulatory code. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08844-z