Science：新发现有望增强有前途的新型癌症药物CELMoD的抗癌疗效

在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员发现了一类有前途的新型癌症药物---CELMoD（CRBN E3 ligase modulatory drug, CRBN E3连接酶调节药物）---发挥疗效所需的一个关键特征。相关研究结果发表在2022年11月4日的Science期刊上，论文标题为“Molecular glue CELMoD compounds are regulators of cereblon conformation”。

CELMoDs被设计为以一种新的方式攻击癌症，通过与一种叫做cereblon（CRBN）的调节蛋白结合，然后触发关键的癌症驱动蛋白的降解。在这项新的研究中，这些作者发现，这类药物为了发挥作用，在与CRBN结合时需要引起它的一个关键形状变化。这一发现使得科学家们能够可靠地设计有效的CELMoD。

论文通讯作者、斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学系教授Gabriel Lander博士说，“有很多研究小组花了相当多的时间制造与CRBN非常紧密结合的药物，但随后却对这些药物未能起作用感到困惑不解。”

蛋白CRBN作为细胞中一种主要的蛋白清除系统的一部分发挥作用。这种系统用称为泛素的分子来标记靶蛋白，而遭受泛素标记的靶蛋白会被蛋白酶体破坏。这种泛素-蛋白酶体系统不仅用于破坏异常或受损的蛋白，而且还用于协助调节一些正常蛋白的水平。蛋白CRBN是这种泛素-蛋白酶体系统所使用的数百种“衔接蛋白”之一，用于引导特定的靶蛋白群体执行这种泛素标记过程。

科学家们如今认识到，一些癌症药物，包括最畅销的骨髓瘤药物来那度胺（lenalidomide, 商品名Revlimid），恰好通过与CRBN结合发挥作用。它们这样发挥作用是为了诱导泛素标记，以及随之而来的对促进细胞分裂的关键蛋白的破坏---这些蛋白不容易被传统药物靶向作用。部分受到这种认识的启发，药物公司已经开始开发将更有效治疗骨髓瘤和其他癌症的CELMoD。

这个领域一直存在的一个问题是，一些CELMoD药物与CRBN结合得很紧，但却不能使它们的靶蛋白充分降解。了解为什么会发生这种情况一直很困难。科学家们希望使用高分辨率的成像方法来绘制CRBN的原子结构图，并研究它与CELMoD结合时的动态变化。但是CRBN是一种相对脆弱的蛋白，很难用这种成像方法来捕捉它的原子结构图。

在这项新的研究中，论文第一作者、Lander实验室博士后研究员Randy Watson博士花了一年多的时间设计了一种让与泛素系统搭档蛋白DDB1结合时的CRBN保持稳定的配方，以便用低温电镜（cryo-EM）对它进行成像。通过这种方式，他最终能够在近原子尺度上解析出CRBN的三维结构。Watson还对CELMoD和靶蛋白与CRBN-DDB1形成的复合物进行了成像。

CRBN与DDB1^∆BPB采用开放式构型。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.add7574。

他们的结构数据显示，CELMoD必须以改变它的形状或构象的方式与CRBN结合。他们确定CRBN有一种默认的“开放”构象，但必须切换到一种特定的“封闭”构象，才能对靶蛋白进行泛素标记。

这一发现的主要意义在于，开发CELMoD的制药公司如今对他们的候选药物必须做什么才能发挥疗效有了更好的认识。Watson说，“制药公司一直在开发结合CRBN的蛋白降解药物，它们认为这些药物是更好的降解药物，但它们不知道这是因为这些药物能更好地驱动这种封闭构象。因此如今他们知道了这一点，他们可以测试他们的药物的这一关键特性。”

Watson用于让CRBN保持稳定以便进行低温电镜成像的突破性配方如今也被这个领域的科学家们广泛采用。

Lander说，他的实验室如今希望能促进通过与除CRBN之外的其他泛素-蛋白酶体衔接蛋白结合而发挥作用的蛋白降解药物的开发。正如他所指出的那样，这种蛋白降解药物策略的最大吸引力在于它可以用来靶向几乎所有与疾病有关的蛋白，包括传统药物无法靶向的一大类蛋白。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Edmond R. Watson et al. Molecular glue CELMoD compounds are regulators of cereblon conformation, Science, 2022, doi:10.1126/science.add7574.