肥胖的“种子”在出生前就已埋下？院士夫妇最新研究揭示m6A缺陷导致成年后肥胖

N6-甲基腺苷（m⁶A）是 mRNA 中最常见的化学修饰，它在神经系统中发挥着重要作用。下丘脑是控制食欲的关键脑区，其神经发生是否受 m⁶A 信号通路的调节，尤其是在人类中，目前仍不清楚。

最近，宾夕法尼亚大学宋洪军、明国莉团队的一项突破性研究显示，肥胖的“种子”，可能在胚胎发育时就已经埋下！该研究首次揭示，一种名为“m⁶A”的 RNA 化学修饰，一旦缺陷，就会让饥饿神经失控，甚至改写代谢命运……

该研究以：m⁶A deficiency impairs hypothalamic neurogenesis of feeding-related neurons in mice and human organoids and leads to adult obesity in mice 为题，于 2025 年 3 月 19 日发表在了 Cell Stem Cell 期刊。该研究表明，m⁶A 缺陷会损害小鼠和人类类器官中与摄食相关的下丘脑神经元的生成，并导致小鼠成年后肥胖。

标题：

🔍《胚胎期就写好的“肥胖代码”？科学家发现藏在RNA里的食欲开关！》

大脑里的“饥饿代码”被谁改写了？

我们的大脑深处，有一个“食欲指挥中心”——下丘脑弓状核（hypothalamic arcuate nucleus）。这里驻扎着两派神经元：

🟢 “饥饿派”的 AgRP 神经元（疯狂喊饿）

🔴 “饱腹派”的 POMC 神经元（叫停进食）

两者之间动态平衡，决定了你是“佛系吃饭”还是“狂炫碳水”。

而这项最新研究发现，这个平衡的建立，依赖于 RNA 上的化学修饰——m⁶A。

m⁶A 是细胞中最丰富且可逆的 RNA 修饰之一，由包括 METTL3、METTL14 和 WTAP 在内的“写入器”催化，由包括 ALKBH5 和 FTO 在内的“擦除器”去除，并由 YTH 家族蛋白以及 HNRNPA2B1 读取。

研究团队在小鼠胚胎中敲除了 Mettl14，结果导致它们下丘脑中的饥饿/饱腹神经元直接减少 30%-50%。它们在断奶后化身“干饭狂魔”，成年后脂肪量暴涨 5 倍，还出现高血糖、脂肪肝等代谢疾病。

从机制上来说，Mettl14 的缺失导致下丘脑弓状核的神经发生缺陷，伴有摄食相关神经元生成减少以及神经发生相关 m⁶A 修饰的转录本的失调。此外，m⁶A “写入器” Mettl3 或 m⁶A“读取器” Ythdc1 的缺失会产生相似的表型。

接下来，研究团队构建了基于 iPSC 的人类下丘脑弓状核类器官，结果显示，敲低 METTL14 或 YTHDC1 同样导致了类器官中摄食相关神经元的生成减少。

该研究的亮点：

胚胎期下丘脑 Mettl14 基因缺失会导致小鼠成年后肥胖；

Mettl14、Mettl3 或 Ythdc1 基因敲除小鼠表现出下丘脑弓状核神经发生缺陷；

构建了源自无饲养层的人类 iPSC 的弓状核特异性类器官；

METTL14 或 YTHDC1 敲低会减少人类弓状核特异性类器官中的摄食相关神经元；

这表明人类和小鼠共享同一套“食欲编程逻辑”，也就是说，m⁶A 修饰告诉细胞何时分化为饥饿/饱腹神经元，一旦 m⁶A 缺陷，就会导致大脑的食欲程序错乱。

谁在胚胎期埋下了“肥胖隐患”？

为什么有人天生易胖？这项研究指出两大关键机制：

1、神经干细胞“早衰”：m⁶A 缺陷的干细胞会提前分化，提前变成胶质细胞，导致神经元数量不足。

2、发育信号“乱码”：m⁶A 调控 Wnt 通路等关键基因，确保神经元按时生成，一旦 m⁶A 缺陷，原本按时的生物学过程就会乱成一锅粥。

因此，食欲调控网络在胚胎期就已搭建去完成，孕期营养、环境因素都可能通过影响 m⁶A 修饰，间接改变后代的代谢。

未来能检测“肥胖基因”吗？

这项研究不仅解开了肥胖之谜，更带来了潜在实际应用：

早期预警：通过检测羊水或胎盘中的 m⁶A 水平，评估胎儿未来的肥胖风险。

精准干预：研发靶向 METTL14/YTHDC1 的药物，从表观遗传层面“修复”代谢程序。

类器官模型：新开发的人类下丘脑类器官，可模拟疾病、测试药物，替代动物实验。

所以，下次当你忍不住想吃宵夜时，也许可以调侃一句：不是我的错，是RNA的化学标签没贴好！当然，我们更期待将来能够改写“肥胖代码”，实现一劳永逸地治愈肥胖等代谢疾病。