CMI：南方医科大学余潇团队揭示抗病毒免疫动态调控新机制：TBK1乳酸化与去乳酸化双向开关精密控制I型干扰素信号

先天免疫系统是抵御病原体入侵的第一道防线。在病毒感染期间，专门的受体识别病原体相关的分子模式并触发一系列抗病毒反应，包括产生促炎细胞因子和I型干扰素（IFN-Is）。IFNs激活其同源受体，诱导数百种IFNs刺激基因（ISGs）的表达，这些基因共同起着消除病毒和建立强大抗病毒状态的作用。

然而，临床的挑战在于在有效清除病原体和预防免疫介导的病理之间保持微妙的平衡。患者不仅因免疫反应弱而死于病毒感染，而且经常因过度免疫反应而遭受严重后果，而不受控制的免疫反应可导致严重的组织损伤并使疾病恶化。因此，了解IFN-I信号的复杂调控对于开发增强抗病毒防御同时防止有害免疫过度反应的疗法至关重要。

IFN-I信号传导的核心激酶是TANK结合激酶1 (TBK1)，它是cGAS-STING通路和RIG-I样受体(RLR)-MAVS通路的关键组分，分别被DNA和RNA病毒激活。TBK1的正常功能至关重要，其活性和稳定性是通过各种翻译后修饰（PTMs）精细调节的。

这些修饰包括对TBK1激活至关重要的自磷酸化，以及SUMO化、甲基化和去乙酰化，所有这些修饰都会影响病毒感染期间TBK1的激酶活性和二聚化。此外，TBK1的泛素化是蛋白酶体和溶酶体依赖降解系统调节和稳定性的另一个方面。近年来，乳酸代谢引起的一种修饰作用因其对蛋白质稳定性、活性和定位的影响而受到关注。然而，TBK1是否能发生乳酸化仍不清楚。

文章模式图（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

乳酸化被定义为蛋白质上乳酸与赖氨酸残基的共价附着，影响蛋白质功能和基因表达。这种修饰不仅发生在组蛋白上，也广泛发生在非组蛋白和代谢酶上，从而调节各种生物过程，包括炎症、细胞代谢和免疫反应。

乳酸化的调节是通过乳酸转移酶（“写入者”）和去乳酸化酶（“擦除者”）之间的平衡来维持的。去除乳酸化标记的去乳酸化酶包括I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC1- 3）和sirtuin （SIRT）家族成员。这些酶的活性塑造了乳酸化景观，最终影响蛋白质表达和细胞功能。因此，阐明TBK1乳酸化的调控机制对于理解抗病毒IFN-I信号传导具有重要意义。

该研究揭示了通过TBK1的动态乳酸化调控抗病毒免疫的关键调控机制。研究结果表明，在病毒感染后，TBK1在其磷酸化后在K241处被AARS1乳酸化，这进一步加强了IFN-I信号的激活。

然而，这种修饰随后被棕榈酰化诱导的SIRT6的细胞质积累所抵消。SIRT6使TBK1去乳酸化，这一系列事件使E3连接酶SIAH2在相同残基上促进K48连接的TBK1多泛素化。泛素化的TBK1随后被货物受体p62识别并靶向选择性自噬降解。总之，该研究强调了TBK1乳酸化动力学在形成抗病毒免疫中的关键作用，将SIRT6定位为TBK1去乳酸化-泛素化接力的关键“擦除者”，这强调了其作为IFN-I信号失调相关疾病的治疗靶点的潜力。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01385-5