Adv Sci：上海交通大学薛松等团队发现减轻腹主动脉瘤的潜在新策略

腹主动脉瘤（AAA）是腹主动脉的永久性扩张，可能导致灾难性破裂和猝死。值得注意的是，大多数AAA患者在致命破裂前无症状，因此AAA的预防和治疗策略非常复杂。

尽管近期的血管内支架移植物和开放手术修复疗法显著改善了AAA患者的预后，但目前尚无有效的药物治疗来限制AAA的进展和破裂。深入了解AAA形成中涉及的分子机制，对于开发有效药物以防止和减缓AAA的进展和破裂至关重要。

AAA的众所周知的风险因素包括吸烟、血脂异常、高血压和年龄等因素。此外，最新研究强调代谢紊乱可能在AAA的发生和进展中起关键作用。线粒体作为氨基酸、葡萄糖和脂质代谢的中心，对于维持细胞能量稳态至关重要。

线粒体也是细胞内活性氧（ROS）的主要来源。线粒体功能受损与多种疾病的发生密切相关。然而，关于线粒体功能受损如何影响AAA细胞代谢的调控机制，仍缺乏充分探讨。

铁-硫（Fe-S）簇是所有Fe-S蛋白的辅因子，这些蛋白在调控能量代谢、DNA修复、脂质生物合成和铁稳态等方面发挥重要作用。Fe-S簇的缺乏可能导致多种代谢疾病。半氨酸脱硫酶（NFS1）对于Fe-S簇的初始组装至关重要。异常水平的NFS1常常破坏Fe-S簇的组装，导致线粒体呼吸缺陷（因I、II和III复合物失效）及严重代谢功能障碍。Fe-S簇的生物合成与过硫化物密切相关。

H2S传统上被认为是有毒气体，但最新研究显示，H₂S可阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的瓦博格效应和内质网应激，从而抑制心房纤维化进展；另一项研究表明，H₂S可通过调控SIRT3的表达改善心肌肥厚中的能量代谢。鉴于NFS1和H₂S在细胞代谢中的重要性，二者在血管平滑肌细胞（VSMC）生物学功能及AAA进展中的作用仍有待全面探究。

异柠檬酸脱氢酶（NADP+）2（IDH2）是一种异柠檬酸脱氢酶，在线粒体中细胞内定位，并催化异柠檬酸与IDH3一起转化为α-酮戊二酸（α-KG）。近年来，IDH2的研究重点转向肿瘤治疗，多种针对IDH2的抑制剂已被开发并在多项临床研究中证明能有效治疗癌症。

然而，IDH2参与心血管疾病的分子机制尚未完全明了。SP2属于特异性蛋白家族，这是一类具有锌指结构的转录因子，通过结合启动子区域中富含GC的元素来调控目标基因的转录。研究表明，SP2通过与miR-195-5p结合，驱动二尖瓣主动脉瓣的间质细胞骨发生性分化。糖解酶与AAA中SP2转录活性之间的相互作用尚待阐明。

NFS1直接与SP2结合（摘自Advanced Science）

本研究利用人胸AA（TAA）样本和AAA小鼠模型，探讨了NFS1在AAA发病机制中的参与及其潜在机制。研究发现，NFS1通过直接结合SP2调控IDH2的表达，从而维持VSMCs中的正常线粒体功能，并防止AAA的形成。