EHJ： 缺血性脑损伤新靶点，深圳先进技术研究院/南方医科大学联手最新成果

缺血性中风仍然是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因，对患者和医疗保健系统都有重大影响。尽管急性治疗策略取得了进步，如静脉溶栓和血管内机械血栓切除术，但这些疗法受到狭窄治疗时间窗和并发症风险(如出血转化和再灌注损伤)的限制。即使实现了再灌注，许多患者的功能恢复也很差。

强调迫切需要新的治疗靶点和方法来改善卒中结果。由于无法预测哪些患者最有可能受益，当前治疗的有效性进一步受到限制，因此有必要确定可靠的生物标志物来进行早期风险分层和结果预测。更好地理解潜在的病理生理学机制，加上靶向生物标志物，可以显著增强临床决策，特别是在识别再灌注治疗的候选物和减少不良事件的发生率方面。

Dickkopf相关蛋白(DKK)家族(DKK1、DKK2、DKK3和DKK4)是分泌型糖蛋白，主要通过与Wnt共受体LRP5/6的竞争性结合，作为Wnt/β-连环蛋白信号传导途径的抑制剂，但DKK3除外。Dickkopf相关蛋白1已被广泛研究其在各种神经系统疾病中的作用，并已证明其通过抑制Wnt信号传导而加剧神经元损伤。

在人类中，发现急性缺血性卒中患者的循环DKK1水平增加，基线时的高血清DKK1水平与缺血性卒中后1年的不良预后相关。之前的一项研究还发现，低和高血清DKK3水平均与患者缺血性卒中后的死亡和血管事件相关。

机理模式图（图源自European Heart Journal ）

DKK2显示出独特的结构和功能特征，使其区别于其他DKK家族成员。与结合LRP 6(1–2)和LRP 6(3–4)结构域的DKK1不同，DKK2仅结合LRP 6(3–4)区域。这种选择性结合归因于DKK2的结构配置，这使其能够更有效地与LRP 6(3–4)相互作用，从而增强其抑制效力。

此外，DKK2与Kremen形成三元复合物，促进LRP6的内化，并进一步减弱Wnt信号。这些独特的特性使DKK2成为DKK家族中的一种独特调节剂，对缺血性卒中的靶向治疗策略具有潜在的意义。

这项研究确定DKK2是脑缺血损伤的重要致病因素，将升高的水平与不良临床结果和广泛脑损伤联系起来。通过证明DKK2在血脑屏障破坏和神经元死亡中的作用，这项研究表明靶向DKK2可以为中风管理提供新的治疗途径。这些发现强调了DKK2作为中风严重程度指标和干预目标的潜力，推动了旨在减少神经损伤和改善患者预后的治疗方法的发展。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959