Adv Sci：复旦大学赵岩/金莉萍团队发现全氟辛酸暴露会诱发自然流产的潜在机理

自然流产是早孕最常见的并发症，对全球孕产妇健康构成重大风险。全氟辛酸（PFOA）是一种普遍存在的环境持久性有机污染物。人类流行病学研究已将PFOA暴露与自然流产联系起来，但其背后机制鲜有探讨。

2026年1月4日，复旦大学赵岩、金莉萍共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Perfluorooctanoic Acid Exposure Causes Macrophage Ammonia Retention and Induces Spontaneous Miscarriages”的研究论文。本研究发现，PFOA 暴露可导致小鼠巨噬细胞内氨潴留，进而引发孕鼠胚胎吸收。过量的氨会破坏线粒体功能、损害溶酶体完整性，最终导致巨噬细胞功能受损。

溶酶体功能障碍会减少组织蛋白酶 B（CTSB）的分泌，造成巨噬细胞浸润不足及滋养层细胞侵袭能力下降。从机制上看，PFOA暴露通过促进谷氨酰胺酶（GLS）表达的上调促进谷氨酰胺分解，从而引发细胞内氨潴留。通过下调DNA结合蛋白3（ID3）抑制剂，PFOA增强了转录因子12（TCF12）的核易位和DNA结合亲和力，直接激活谷氨酰胺酶（GLS）转录，从而推动谷氨酰胺分解代谢。综上，本研究首次揭示了一条全新通路-环境 PFOA 暴露可通过氨介导的巨噬细胞功能损伤诱发自然流产。

自然流产是早孕并发症，它不仅对女性的生殖健康构成严重威胁，还给女性及其家庭带来巨大的心理负担和精神痛苦。已知导致自然流产的因素包括胚胎染色体异常、女性生殖道解剖异常以及母体内分泌或免疫疾病。然而，自发性流产的病因无法完全由这些因素解释，约50%的病例仍为特发性。最近，人类流行病学研究表明，环境持久性有机污染物（POPs）暴露也可能在自然流产的发生中起作用。

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一大类合成化学物质，可能对人体健康造成风险。作为PFAS家族中最普遍且持久的同源物，PFOA已被广泛应用于多种工业应用和消费品中。人类暴露于PFOA可能通过吸入、摄入或皮肤接触发生，且已有显著的人体负担。PFOA被认为是内分泌干扰物，并在动物研究中显示出生殖毒性。最新流行病学研究表明，产前暴露于PFOA与自然流产风险增加有关。在一项病例对照研究中，随着血清PFOA水平升高，流产赔率单调上升，最高与最低PFOA四分位数的比值比（OR）为2.2（95%CI：1.2-3.9）。支持这一观点的是，针对前瞻性瑞典SELMA队列的分析报告，经过调整胎产、年龄和吸烟等关键混杂因素后，流产与较高PFOA水平相关的比值为1.48（95%CI：1.09-2.01）。这些发现与多项报告PFOA水平与流产率升高呈正相关的研究一致。尽管流行病学证据不断积累，PFOA暴露导致流产的潜在生物学机制仍不充分。

母胎界面的免疫调控在建立和维持健康妊娠中起到了关键作用。蜕膜巨噬细胞占蜕膜免疫细胞的10%-20%，是母胎界面免疫耐受网络的核心组成部分。它们参与妊娠维持所必需的关键过程。巨噬细胞功能异常会干扰这些过程，进而可能导致妊娠丢失。近期有研究表明，PFOA暴露可能降低巨噬细胞的活力并促进其凋亡。但相关的信号通路及调控机制却鲜少被研究。

CTSB分泌减少导致巨噬细胞浸润减少（摘自Advanced Science ）

谷氨酰胺代谢是支持细胞能量产生和生物合成的关键途径，氨作为副产物产生。过量氨的蓄积会破坏细胞功能并诱导细胞死亡，对免疫细胞的影响尤为显著。这种以溶酶体碱化和线粒体肿胀为特征的特殊细胞死亡形式，最早由张等人报道。越来越多的证据表明，PFOA可能通过改变代谢通路发挥其毒性作用。近期有研究发现，PFOA暴露会增加人体肠道细胞对谷氨酰胺的消耗。但PFOA暴露是否会破坏谷氨酰胺代谢、导致氨蓄积并进而损伤巨噬细胞功能，仍有待进一步探究。本研究证明，暴露于PFOA会通过触发巨噬细胞中氨相关细胞死亡，诱导自发流产。通过深入探讨支撑这一过程的分子和细胞机制，研究旨在为PFOA的生殖毒性提供新的见解。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202506994