Blood：血液中的“稳定器”，中国药科大学李品等团队揭示凝血止血调控新靶点

血管内皮细胞是血管壁的关键组分，具备活跃的分泌功能，可整合多种血浆刺激，通过旁分泌信号调控血管微环境与稳态。其特异性储存囊泡—Weibel-Palade小体(WPB)主要储存血管性血友病因子(VWF)，并在血管受损时迅速将其分泌至基底膜，启动初步的血管-血小板反应。VWF的功能高度依赖于其完整的多聚体结构。内皮细胞释放的超大分子量VWF(ULVWF)需经特异性金属蛋白酶ADAMTS13切割来调控其活性及功能。

ADAMTS13功能缺陷导致ULVWF无法被有效切割，是血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的核心发病机制；反之，其过度切割则会导致如2A型血管性血友病(VWD)等出血性疾病。然而，目前针对出血性疾病的药物靶点主要集中于凝血因子和血小板的功能，内皮细胞及内皮源性因子(如VWF)在这些疾病中作用的研究仍显不足。

机理模式图（图源自Blood ）

在此，研究人员报道了clusterin，一种Weibel-Palade bodies (WPBs)的成分，通过稳定血浆中的血管性假血友病因子(VWF)多聚体，在维持止血平衡中起着至关重要的作用。在化学和物理条件下，Clusterin通过蛋白质组学分析鉴定为内皮分泌组的一种成分，并通过免疫染色和共转染试验证明为WPB的一种成分。值得注意的是，在2A型血管性假血友病(VWD)患者血浆中观察到聚集蛋白水平的显著降低。

此外，小鼠中聚集蛋白的缺失导致出血素质和血栓形成受损，伴随着高分子量(HMW) VWF水平的降低。这些缺陷通过外源性簇蛋白给药得以挽救，强调了其治疗潜力。从机理上讲，簇蛋白结合VWF的D4N结构域，竞争性抑制剪切应力下ADAMTS13介导的蛋白水解，从而保护止血所必需的HMW VWF多聚体。

这项研究将WPBs重新定义为调节蛋白的中枢，并将clusterin确立为VWF多聚体质量的关键调节剂，通过多聚体稳定而不是蛋白质替代，提供了针对凝血功能障碍的范式转变。该发现弥补了理解内皮驱动的凝血稳态的关键差距，并提出了一种针对出血性疾病VWF多聚体质量的潜在治疗策略。

本研究由中国药科大学李品教授和北京大学罗金才教授作为共同通讯作者领衔完成。北京大学未来技术学院分子医学研究所博士研究生乔梓琪和已毕业博士曹旸为本文的共同第一作者。

参考消息：https://doi.org/10.1182/blood.2025030643