浙江大学斩获马年首篇Nature

G 蛋白偶联受体（GPCR）是重要的治疗靶点，其主要通过其正构调节位点（即内源性激动剂与之结合的部位）进行靶向治疗。然而，构象调节作为一种在 GPCR 药物研发领域颇具前景且创新性的策略已崭露头角。

2026年2月16日，浙江大学医学院、良渚实验室张岩团队与计算机学院章敏团队合作（程诗卓、郭嘉、周云利、罗序梅及张谷芳为共同第一作者）在Nature 在线发表题为“De novo design of GPCR exoframe modulators”的研究论文，该研究借鉴 GPCRs 由跨膜蛋白进行的天然调节机制，开发了 G蛋白偶联受体跨膜调节蛋白（GPCR Exoframe Modulator，GEM），这是一种全新设计的蛋白质，专门针对 GPCRs 的跨膜结构域。

GEM 的人工智能“从头设计”流程

该研究采用类似幻觉的设计方法，精心设计了具有三个关键结构提示的 GEMs，以实现预期的结合模式。该研究选择了多巴胺 D1 受体作为典型模型，并系统地研究了四种 GEMs。结构研究和功能测试表明，这些 GEMs 与跨膜结构域结合，并作为多种构象调节剂发挥作用，包括激动剂正构调节剂、负构象调节剂和偏向性构象调节剂。

ago-PAM GEM 能够恢复多种 D1 受体功能缺失突变体的活性，这表明其是与 GPCR 相关疾病有关的潜在治疗靶点。该研究引入了针对跨膜区域的 GEMs（即跨膜效应分子），这些分子是调节异构性 GPCR（即跨膜受体）的强效物质，并强调了基于深度学习的方法在设计功能导向型膜蛋白方面的潜力。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09957-1