Nature：揭示与自身免疫反应相关的T细胞识别HLA-B*27结合的蛋白片段

自身免疫性疾病被认为是错误识别的结果。巡逻中的免疫细胞全副武装，准备保卫身体免受病原体的入侵。当它们将正常的人体细胞误认为是受感染的细胞，并将它们的武器对准自己的健康组织时，这种疾病就产生了。然而，在大多数情况下，找到错误识别的源头---看起来与病原体的蛋白危险地相似的正常人类蛋白的微小片段---对科学家们来说一直是个挑战。这个难以破解的难题阻碍了为许多自身免疫性疾病开发有效诊断和特异性疗法的努力。

这种情况最终可能会改变。在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院、斯坦福大学医学院和英国牛津大学的研究人员开发出一种方法，可以找到驱动自身免疫的关键蛋白片段，以及对这些蛋白片段作出反应的免疫细胞。这一发现为诊断和治疗自身免疫性疾病开辟了一条有希望的途径。相关研究结果于2022年12月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Autoimmunity-associated T cell receptors recognize HLA-B*27-bound peptides”。

论文共同通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院关节炎研究教授Wayne M. Yokoyama博士说，“在所有基因中，HLA基因在人类群体中的变异量最大。有许多自身免疫性疾病与HLA基因的特定变体有关，而在大多数情况下我们不知道其中的原因。这篇论文概述了一种策略，以弄清为什么某些HLA变体与某些疾病有关。它还提供了强有力的证据，表明人类和微生物蛋白之间的交叉反应性至少在两种疾病中驱动了自身免疫反应，而且可能在还有许多其他疾病中也是如此。如今我们了解了潜在的驱动因素，我们可以开始关注最有可能为患者带来好处的方法。”

两种自身免疫性疾病强直性脊柱炎（涉及脊柱和骨盆的关节炎）和急性前葡萄膜炎（以眼睛的炎症为特征）都与一种叫做HLA-B*27的HLA变体密切相关。强直性脊柱炎和HLA-B*27之间的联系是在50年前发现的，这是第一个在疾病和HLA变体之间确定的联系，而且它仍然是任何疾病和HLA变体之间已知的最强联系之一。

HLA蛋白家族参与帮助免疫细胞检测入侵的病原体和区分微生物蛋白和人类蛋白，并且在不同的个体之间有很大的差异。HLA蛋白的功能就像手一样，捡起躺在地上的任何蛋白片段---不论是来自微生物或还是来自人类---并将它们展示给称为T细胞的免疫细胞，以确定它们是否是危险的标志（微生物）或不是（人类）。

T细胞不识别蛋白片段本身；它们识别这种蛋白片段和携带它的手。科学家们长期以来一直认为，这只特殊的手---HLA-B*27---加上一种未知的人类蛋白片段的组合，在患有这两种疾病的人中被误认为是危险的，从而引发了眼睛或脊柱中的自身免疫性攻击。但是几十年来，他们无法找到这种蛋白片段。一些科学家开始猜测，这种错误识别假设是错误的，而是其他一些原因导致了HLA-B*27和这两种疾病之间的关联。

从外周血单核细胞中分离TRBV9+ TCR。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05501-7。

论文共同通讯作者、牛津大学的K. Christopher Garcia博士；论文共同第一作者、牛津大学的Xinbo Yang博士；论文共同通讯作者、牛津大学的Geraldine M. Gillespie博士；论文共同通讯作者、牛津大学的Andrew J. McMichael博士；论文共同第一作者、牛津大学的Lee Garner博士与Yokoyama博士、论文共同第一作者、华盛顿大学圣路易斯医学院的Michael Paley博士一起利用一种新方法来寻找这种难以捉摸的片段。他们确定了某些T细胞在强直性脊柱炎患者的血液和关节以及葡萄膜炎患者的眼睛中含量丰富。

Garcia和Yang随后设计了一种方法来识别当与HLA-B*27结合时驱动T细胞反应的蛋白片段，并将这些片段与人类基因组和五个细菌基因组进行映射，以识别这些片段可能来自的蛋白。通过使用这种方法，他们能够将数百万个潜在蛋白缩小到一个非常简短的人类和微生物蛋白清单。他们接着确定了来自两组患者的T细胞表面上的检测分子---称为T细胞受体（TCR）---的结构，并对它们进行了比较。这些相似之处是惊人的。

Garcia说，“这项研究揭示了从头开始研究T细胞特异性和活性的力量；也就是说，确定在特定反应中最活跃的T细胞，然后确定它们对什么作出反应。显然，来自这些患者的TCR看到了一系列常见的抗原，而这可能是驱动自身免疫的原因。在人类身上证明这一点是非常困难的，但这是我们未来的方向，可能会导致开发新的疗法。”

这些发现揭示了强直性脊柱炎、急性前葡萄膜炎和潜在的许多其他自身免疫性疾病的生物机制的关键方面。

Gillespie说，“通过结合最近开发的技术，我们重新审视了一个古老的假设，即问HLA-B*27的传统抗原呈递功能是否有助于强直性脊柱炎和急性前葡萄膜炎等自身免疫性疾病的疾病起始或发病机制。我们发现病理部位中的T细胞能识别与自身抗原和微生物抗原结合的HLA-B*27，这为了解这些具有强烈的炎症特征的复杂疾病增加了一个非常重要的层面。我们希望这项研究有朝一日能够为更多的靶向治疗铺平道路，不仅是针对这两种身免疫性疾病，最终也是针对其他自身免疫性疾病。”

通过为对微生物有反应的T细胞也可能对正常人的蛋白有反应这一观点提供强有力的支持，这些发现有望加速改善针对自身免疫性疾病的诊断工具和治疗。

Paley说，“对于强直性脊柱炎，从最初的症状到实际诊断之间的平均时间是7到8年。通过改进诊断方法缩短这一时间，可能对患者的生活产生巨大影响，因为可能能更早地开始治疗。至于治疗方法，如果我们能够靶向消除这些致病的T细胞，我们就有可能治愈患者，甚至可能预防携带高风险基因变体的人患病。这里面有很大的临床获益潜力。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Xinbo Yang et al. Autoimmunity-associated T cell receptors recognize HLA-B*27-bound peptides. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05501-7.