Cell：新研究表明CAAR-T细胞疗法有望治疗自身免疫性脑炎

在一项新的研究中，来自德国神经退行性疾病研究中心和柏林夏里特医学院的研究人员开创了一种治疗称为NMDA受体脑炎（NMDA receptor encephalitis）的最常见自身免疫性脑炎的新型疗法。通过对称为T细胞的白细胞进行重编程，使之靶向消除致病细胞，这种方法的精确度和效率都达到了新的水平。它已在实验室研究中获得成功，目前正在计划进行人体临床试验。相关研究结果于2023年11月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Chimeric autoantibody receptor T cells deplete NMDA receptor-specific B cells”。

NMDA受体脑炎是抗体引起的脑部疾病中最常见的一种。在这种疾病中，抗NMDA受体抗体会突然攻击大脑，从而转而攻击患者自己的身体。论文共同通讯作者Harald Prüss教授说，“在临床前实验中，我们成功地选择性关闭了形成这些错误靶向抗体（抗NMDA受体抗体）的B细胞。”

这些作者设计了专门的嵌合自身抗体受体（chimeric autoantibody receptor, CAAR）T细胞（CAAR-T），用于注射到患者体内。这些经过编程的CAAR-T细胞能高精度地识别并清除产生抗NMDA受体抗体的B细胞。在小鼠模型中，这种创新方法展示了它的准确性。

新的治疗方法

据估计，德国每年约有 200 到 300 人罹患 NMDA 受体脑炎，并伴有严重症状。这些患者会出现记忆障碍、癫痫发作、意识障碍和精神错乱。严重病例甚至需要在重症监护室接受治疗。与目前的疗法相比，这种新方法将是一个巨大的进步。

Prüss说，“与其像过去那样抑制整个免疫系统，不仅消除错误靶向的抗体，而且消除 99% 以上的有益抗体，我们开始寻找一种有针对性的方法。如今这一目标已实现。你可以把它想象成一种外科手术，手术刀只切除有害的部分，而健康的组织则不受影响。”

这种疗法所针对的疾病很棘手。患者自身的免疫系统成了敌人，攻击身体而不是保护身体。虽然人体血液中含有大量用于消灭病毒或细菌的抗体，但是当其中的一些抗体错误地靶向人体自身组织时，问题就出现了。如果它们穿过所谓的血脑屏障，就会攻击大脑。如今人们已经知道，这类“自身免疫性脑病”种类繁多，每一种都是由不同的抗体引发的。

经过重编程的T细胞

为了采用新的靶向疗法，这些作者必须制定一套复杂的程序。论文共同第一作者Momsen Reincke博士解释说，“我们使用从患者血液中获取的人类T细胞，并通过添加特异性识别抗NMDA受体抗体的CAAR受体分子对它们进行改造。”这种基因重编程将这些T 细胞变成了所谓的 CAAR-T细胞。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.001。

这些 CAAR-T 细胞一旦重新进入身体体内，就会专门攻击那些产生抗NMDA受体抗体的B细胞。这些B细胞的表面形状使得CAAR-T 细胞能够精确地与之对接并杀死它们。重要的是，产生其他抗体并因此具有不同表面形状的B细胞不会受到影响。

缩略词CAAR中的首字母代表的“嵌合体（chimera）”指的是用不同成分人工制造分子。在癌症治疗中，已经出现了类似的治疗方法。这些作者首次成功地将这一概念应用于脑自身免疫性疾病。

治愈的前景？

下一步，这些作者计划在人体临床试验中测试这种新疗法。根据目前的估计，这可能会在一到两年内开始。Prüss说，“一开始，我们将采集每名患者的血液样本，以便从他们身上逐一获取T细胞。不过，鉴于细胞疗法领域的飞速发展，下一步可能是使用不再需要针对特定患者的细胞进行治疗。这将大大降低成本。”

这些作者希望，只需给送一次经过重编程的T细胞，就能彻底治愈这种自身免疫性脑炎，因为根据目前的知识，一旦被杀死，产生抗NMDA受体抗体的B细胞通常不会再增殖。此外，这种方法还可能用于治疗其他自身免疫性脑炎，而不仅仅是NMDA受体脑炎。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

S. Momsen Reincke et al. Chimeric autoantibody receptor T cells deplete NMDA receptor-specific B cells. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.001.

Novel Approach Promises Significant Advance in Treating Autoimmune Brain Inflammation
https://www.dzne.de/en/news/press-releases/press/novel-approach-promises-significant-advance-in-treating-autoimmune-brain-inflammation/