Cell Death & Differ：香港浸会大学贾伟/吕爱平等发现肠道来源的HDCA可系统重编程免疫，抑制眼部炎症
来源：iNature 2026-03-19 17:18
这些发现揭示了一条由HDCA介导的巨噬细胞重编程驱动的“脾脏-眼部”免疫代谢轴，从而确立了HDCA作为AU潜在疗法的前景。
自身免疫性葡萄膜炎（Autoimmune Uveitis, AU）目前缺乏除免疫抑制外的靶向疗法。
2026年3月11日，香港浸会大学贾伟，吕爱平，上海交通大学杨晓璐和罗马大学Gerry Melino共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为Gut-derived hyodeoxycholate reprograms the spleen–eye immunometabolic axis to suppress autoimmune uveitis的研究论文。
该研究鉴定出肠道来源的次级胆汁酸——猪去氧胆酸（Hyodeoxycholate, HDCA）是AU中一种关键的免疫代谢调节因子。代谢组学分析显示，AU患者及实验性自身免疫性葡萄膜炎（Experimental Autoimmune Uveitis, EAU）小鼠体内存在HDCA与油酸（C18:1n9）的系统性耗竭，且其水平与疾病严重程度相关。
给予HDCA能有效缓解EAU，其机制在于降低促炎细胞因子（白细胞介素-1β [IL-1β]、白细胞介素-6 [IL-6] 和肿瘤坏死因子-α [TNF-α]）水平并提升白细胞介素-10（IL-10）水平。机制研究表明，HDCA通过抑制脾脏红髓巨噬细胞中的法尼醇X受体，激活SREBP1c依赖性脂肪酸合酶，从而促进油酸生成。
系统性的油酸可抑制眼内辅助性T细胞17（Th17）应答，并促进M2巨噬细胞极化，进而增强抗炎免疫。这些发现揭示了一条由HDCA介导的巨噬细胞重编程驱动的“脾脏-眼部”免疫代谢轴，从而确立了HDCA作为AU潜在疗法的前景。
自身免疫性疾病，例如自身免疫性葡萄膜炎（AU），以慢性炎症和免疫功能障碍为特征，由于免疫失调与组织损伤之间复杂的交互作用，其治疗面临重大挑战。传统治疗主要依赖于免疫抑制，通常采用糖皮质激素疗法，但这常导致显著的副作用，包括股骨头坏死、血糖水平异常和腹型肥胖。
近年来，生物制剂（如白细胞介素-17（IL-17）和白细胞介素-6（IL-6）受体单克隆抗体）的进展显示出治疗潜力。然而，其高昂的成本可能限制了许多患者的可及性。鉴于这些挑战，亟需寻找新的治疗方案，以期有效缓解症状、最大限度减少副作用，并更具成本效益，从而惠及更广泛的患者群体。
眼睛拥有独特的免疫豁免特性，其特点在于激活了精密的免疫抑制生化通路，以调控其与免疫系统的交互作用。这种独特的豁免状态由脾脏等免疫器官内的复杂机制维持。在这些免疫器官中，巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分。它们主要可分为两种亚型：组织驻留巨噬细胞（TRMs）和单核细胞来源的循环巨噬细胞。
TRMs构成了分布于各器官的异质性群体，其功能因所处特定微环境而异。其中，抗原呈递性F4/80+巨噬细胞，尤其是脾脏TRMs中的红髓巨噬细胞（RPMs），在促进免疫耐受方面发挥着关键作用。这些细胞的缺失会破坏免疫耐受，损害抗原暴露后调节性T细胞的生成。
这种免疫调控的失效使眼睛易于遭受自身免疫攻击。眼部免疫豁免的破坏进一步增加了对AU的易感性，自身反应性免疫细胞，特别是致病性Th17细胞和M1型巨噬细胞的扩增，推动了疾病进展。
模式机理图（图片源自 Cell Death & Differentiation ）
猪去氧胆酸（HDCA）是一种内源性胆汁酸，在猪胆汁中含量丰富，但在人体内仅微量存在，已成为一种有前景的治疗分子。作者课题组先前证实了HDCA具有双重功能：其一是增强胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌以调节糖代谢；其二是刺激不饱和脂肪酸（UFA）生成，表明其具有治疗非酒精性脂肪性肝病的潜力。
同时，HDCA通过在TLR4/MD-2位点竞争性抑制脂多糖（LPS），展现出免疫调节能力，可驱动巨噬细胞向M2型极化，同时抑制炎症并抵御脓毒症。
在本研究中，作者发现HDCA能够抑制脾脏RPMs中的法尼醇X受体（FXR），从而触发固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）依赖的油酸合成。RPMs来源的油酸被迅速分泌进入循环并全身性积累，抑制眼部的Th17反应，同时促进M2型极化和抗炎活性，从而减轻实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）的病理改变。这些发现表明，HDCA通过重编程RPMs的代谢来缓解AU，这一定位使HDCA成为治疗AU的有前景的候选药物。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01696-8
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
