PNAS：同济大学卢毅/常春美发现内质网膜受体参与核心自噬机制启动内质网吞噬

内质网（ER）是真核细胞的核心细胞器，是蛋白质与脂质生物合成的关键枢纽，对蛋白质稳态、钙储存、脂质稳态及细胞内细胞器间通讯至关重要。

内质网自噬（ER-phagy）作为选择性自噬的一种特殊形式，通过将内质网片段包裹进自噬体，继而进行溶酶体降解，已成为维持内质网稳态的重要质量控制机制。内质网自噬功能受损可导致错误折叠蛋白、异常脂质积累及钙稳态紊乱，这与多种人类疾病的发病机制相关，包括神经退行性疾病、癌症及代谢性疾病。

在选择性自噬（巨自噬）过程中，一个关键事件是在特定货物处形成被称为自噬体的双层膜囊泡。通常，自噬体起源于一种称为吞噬泡或隔离膜的前体膜结构，该结构经过扩展和特异性货物包裹，最终成熟为完全形成的自噬体。

自噬体的生物发生由一组保守的自噬相关（ATG）蛋白协调进行。在哺乳动物细胞中，此过程始于unc-5样激酶1（ULK1）复合物被募集至自噬体组装位点。随后，III类磷脂酰肌醇3-激酶复合物I（PI3KC3-C1）的激活导致磷脂酰肌醇3-磷酸[PI(3)P]的合成，从而为下游效应因子创建膜平台。

WIPI蛋白家族（WD重复结构域蛋白与磷酸肌醇相互作用蛋白）与PI(3)P结合，介导LC3偶联机制的募集，促进LC3与膜的结合及随后的膜扩展。

此外，ATG2介导脂质从内质网向生长中的吞噬泡转移，而ATG9则将磷脂从膜的外叶转运至内叶，支持膜的延伸。然而，这些核心自噬机制如何被募集至特定的内质网亚结构域以启动内质网吞噬体的生物发生，目前尚不清楚。

货物与自噬体的精确锚定由一组特异性的自噬受体蛋白决定。这些受体与选定的货物以及自噬膜上脂化的LC3家族蛋白结合，从而介导货物识别。近期研究揭示，泛素结合受体在选择性自噬（包括聚集体自噬、线粒体自噬及异源自噬）的启动中发挥关键作用。

例如，NDP52和sequestosome 1（SQSTM1/p62）直接与ULK1复合物的FIP200亚基相互作用，作为自噬的早期调节因子。OPTN已被证明作用于ATG9的上游。

此外，最近研究表明，两种膜锚定的线粒体自噬受体NIX和BNIP3通过与WIPI2的直接交互作用诱导线粒体自噬。这挑战了传统模型中将这些受体仅视为选择性自噬途径中连接底物与已存在自噬膜的被动桥梁的观点。然而，在内质网自噬中，货物识别如何与核心自噬机制的参与相整合，仍有待阐明。

ER-吞噬受体通过特定界面与WIPI2结合（图片源自PNAS ）

在内质网自噬中，一系列内质网自噬受体已在哺乳动物细胞中被鉴定，主要包括内质网驻留膜蛋白，如FAM134旁系同源物（包括FAM134A、FAM134B和FAM134C）、SEC62、RTN3、CCPG1、ATL3及TEX264。

不同的内质网自噬受体已被证明介导特定内质网亚结构域的降解，以反映不同类型的细胞刺激。FAM134旁系同源物主要促进片层状内质网的降解，RTN3和ATL3调节管状内质网的更新，而TEX264则呈现全内质网分布。

内质网自噬受体的鉴定为理解内质网作为自噬底物的选择性识别背后的分子机制提供了见解。然而，内质网自噬受体如何与自噬体生物发生所需的关键自噬组分协同作用，仍不清楚。

在本研究中，作者探究了内质网膜受体在内质网自噬启动中的作用，并揭示了它们通过与不同的核心自噬机制结合，在内质网自噬体生物发生中的关键作用。

包括FAM134B、SEC62、ATL3和TEX264在内的受体直接与磷脂翻转酶ATG9A及WIPI2相互作用。通过对这些交互作用的表征，作者证明这些内质网自噬受体对于募集ATG9A囊泡以驱动内质网自噬体形成，并随后促进内质网自噬过程中膜扩展所需的LC3脂化至关重要。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2523465123