突破60天血管稳定极限！iScience：游离血管化间充质类器官重塑癌症研究与药物测试平台

血管是人体组织的“生命线”，不仅维系营养输送与代谢平衡，更在癌症转移等重大疾病中扮演关键角色。长期以来，体外血管模型始终面临瓶颈：传统球体共培养模型的血管成分寿命短暂，诱导多能干细胞衍生的血管类器官又存在成熟度不均、可重复性低等问题，严重制约了相关领域的研究进展。

近日，发表于iScience的一项突破性研究，成功构建出一种游离漂浮的长期血管化间充质类器官，为破解这一困境带来了新希望。

多比例适配 实现60天稳定培养

研究团队将人脐静脉内皮细胞与间充质干细胞按25:75、50:50、75:25三种比例，在预凝胶化的最小基质胶支架中共培养，成功构建出VMOs。这些类器官在60天的长期培养中始终保持稳定形态，圆形度持续高于0.8，核心区域无明显坏死现象。

其中，50:50的细胞比例表现最优，形成的类器官横截面积最大。细胞存活率监测显示，所有比例的VMO在培养60天后，发光信号仍能保持初始值的75%以上，而25:75比例的VMO增殖能力相对较弱，50:50与75:25比例在培养后期均维持较高的细胞活性。

图1：不同EC:MSC比例形成的血管化间充质类器官（VMO）支持长期培养并保持形态

结构功能完备 兼具响应性与多能性

VMO内部形成了相互连接的血管网络，内皮细胞深入类器官内部，CD34⁺内皮祖细胞在整个培养周期中持续存在，为血管的长期稳定提供了保障。类器官还能自主分泌胶原蛋白I和层粘连蛋白V等细胞外基质，这些基质主要定位于VMO边界，进一步巩固了结构稳定性。

功能测试显示，VMO对外部刺激具备良好响应性。经炎症因子处理后，其PECAM1基因表达下调、E-选择素表达上调，模拟出体内炎症状态下的血管反应；在骨分化诱导培养基中培养28天后，VMO出现钙结节，成熟成骨细胞标志物骨桥蛋白表达上调，证明其包含的间充质干细胞仍保留多向分化潜能。

图2：类器官显示长期血管网络、内源性细胞外基质分泌、敏感的血管系统及多能间充质干细胞

性能全面超越 传统球体模型相形见绌

与传统无基质胶的球体模型相比，VMO的血管系统更具优势。VMO的血管直径可达20微米，而球体血管直径仅为4-8微米，且VMO的血管化面积更大，分支和连接点数量显著增多，形成了更接近体内真实状态的网状血管结构。

分子层面分析显示，VMO富集血管生成、内皮发育和细胞外基质组织相关通路，而球体模型则以脂肪酸代谢、解毒等应激反应通路为主。此外，VMO的细胞存活率和横截面积在整个培养周期中均显著优于球体，展现出更贴近体内组织的生理特性。

图3：与球体相比，血管化间充质类器官（VMO）表现出增强的增殖能力、更优的血管化和细胞外基质组装及炎症表型

细胞多样性丰富 通讯网络动态成熟

单细胞RNA测序结果显示，VMO包含内皮细胞群和7种间充质干细胞衍生亚群，涵盖祖细胞、成纤维样细胞、增殖细胞、肌成纤维细胞等多种类型，其中肌成纤维细胞定位于血管周围，参与组织修复和炎症调节。

随着培养时间推移，VMO内部的细胞间通讯网络不断丰富。培养第14天的细胞相互作用数量较第3天增加近3倍，核心通路涉及血管生成和细胞外基质重塑，且内皮细胞从第3天的辅助角色逐渐转变为第14天的核心调控者，与间充质干细胞祖细胞、肌成纤维细胞共同维持网络稳定。

图4：血管化间充质类器官（VMO）保留了内皮细胞和异质性间充质干细胞亚群的细胞多样性

癌症建模新工具 助力转移机制与药物研发

将GFP标记的乳腺癌MCF7细胞接种到VMO中后，癌细胞成功植入并形成基质-肿瘤微环境，且增殖能力较二维培养显著降低，更贴近体内肿瘤休眠状态。这一特性使得VMO能够精准模拟乳腺癌骨转移的病理过程。

药物测试结果显示，在0.01-10μM浓度范围内，VMO对乳腺癌细胞的化学保护作用优于传统球体模型，提示其在药物筛选中能更真实地反映体内药物响应。这一优势让VMO有望成为癌症转移研究与抗肿瘤药物研发的理想平台。

图5：将血管化间充质类器官（VMO）用作研究乳腺癌骨转移的体外平台

这一创新平台的出现，不仅填补了长期稳定血管化模型的空白，更实现了传统球体模型的便捷性与血管化类器官生理相关性的完美结合。其60天稳定的血管系统、丰富的细胞多样性和良好的功能活性，在血管生物学基础研究、癌症转移机制探究及药物研发领域开辟了新路径。未来，随着技术的进一步优化，VMOs有望成为生物医药领域的核心研究工具，推动相关疾病的诊疗研究实现突破性进展。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

de Janon A, Kaza P, Yoshida K, et al. Free-floating long-term vascularized mesenchymal organoids. iScience. 2025;29(1):114548. Published 2025 Dec 26. doi:10.1016/j.isci.2025.114548