Science论文揭示BAX-BAK组装独立“线粒体DNA释放机器”，诱导baciptosis杀伤凋亡体缺陷癌细胞

线粒体在哺乳动物细胞死亡中发挥关键作用。响应凋亡信号时， 激活剂BH3-only蛋白激活BAX和BAK，导致线粒体外膜通透化（MOMP）、细胞色素c释放、凋亡体组装以及半胱天冬酶（caspase）介导的凋亡。在缺乏凋亡体功能的细胞中，BAX和BAK的激活反而导致线粒体DNA（mtDNA）持续释放到胞质中，激活cGAS-STING–I型干扰素信号，以及caspase非依赖性细胞死亡。‌凋亡的半胱天冬酶（caspase）级联反应通常抑制这一先天免疫通路，使凋亡在免疫学上保持沉默。鉴于凋亡体功能受损在人类癌症中常见，BAX-BAK激活诱导的mtDNA外排和免疫原性细胞死亡可能为癌症治疗提供新途径。然而，mtDNA外排的分子和生化基础尚不清楚。

BAX-BAK激活诱导的mtDNA外排曾被归因于与MOMP相关的线粒体内膜（MIM）疝出。细胞色素c外排后，BAX和BAK结合在线粒体外膜（MOM）中形成大孔，MIM通过该孔疝出并随后失去膜完整性，导致mtDNA外排。然而，只有少数疝出的MIM结构失去膜完整性，提示mtDNA外排可能还涉及主动的生化过程。因此，在一项新的研究中，研究团队使用生化和遗传学研究来确定BAK和BAX是否参与不同的蛋白复合物，从而差异调节细胞色素c和mtDNA外排。他们进一步在凋亡体功能受损的人癌细胞中检查了这一过程。

BAK和BAX一旦被激活剂BH3-only蛋白激活，便组装成两个功能不同的线粒体复合物。负责细胞色素c释放的机器可能由BAK或BAX六聚体组成。相比之下，他们纯化了一个预先存在的600-kD复合物，包含BAK、VDAC1、VDAC2、PHB1和PHB2，该复合物可能定位于MOM和MIM之间的接触位点。BH3-only蛋白的激活似乎重塑该复合物，并促进胞质BAX的招募以形成mtDNA释放机器，该机器直接从线粒体内质体（mitoplast）中释放mtDNA。这种重塑与VDAC通道关闭和线粒体钙内流增加相关。VDAC1、VDAC2或增殖抑制蛋白（prohibitins）的缺失损害mtDNA外排和半胱天冬酶（caspase）非依赖性细胞死亡，而不影响MOMP或MIM疝出。mtDNA的耗竭也保护细胞免受这种死亡形式，支持胞质mtDNA对细胞死亡的贡献。他们将这种BAX-BAK激活诱导的caspase非依赖性细胞死亡命名为“baciptosis”。Baciptosis表现出坏死形态，缺乏广泛的基因组DNA片段化，并伴随细胞死亡前ATP浓度的进行性下降。这些发现在凋亡体缺陷的人肾癌和肺癌细胞中得到了重现。

综上所述，他们的发现鉴定了一种不同于细胞色素c释放MOMP机器的mtDNA释放机器。因此，mtDNA外排并非仅仅是MOMP或MIM疝出的下游后果，而是涉及一个独特的、主动的生化过程。mtDNA外排促成baciptosis，这是一种当凋亡体功能受损时发生的BAX-BAK激活诱导的程序性坏死形式。这项工作为探索BAX-BAK激活诱导的baciptosis作为凋亡体缺陷癌症的潜在治疗途径提供了机制基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shaoyuan Yang et al., BAK and BAX form a multiprotein complex to drive mtDNA efflux and caspase-independent cell death, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea2181.