新抗原疫苗大升级！《Cell》结合多种佐剂和免疫治疗，成功增强新抗原疫苗免疫反应

个性化的新抗原靶向疫苗已展现出巨大的潜力；然而，其免疫原性仍有待提高。

2025年9月18日，哈佛医学院Patrick A. Ott团队在Cell 在线发表题为“A multi-adjuvant personal neoantigen vaccine generates potent immunity in melanoma”的研究论文，由于抗原的可用性和有效的 T 细胞激活对于实现最大免疫原性至关重要，研究人员对一种由Montanide、聚-ICLC 和局部给药的ipilimumab以及全身性nivolumab组成的合成长肽疫苗进行了测试，用于治疗 10 名黑色素瘤患者。这些个性化疫苗在所有 9 名完全接种的患者中都诱导出了针对大多数免疫刺激新表位的原位外周 T 细胞反应，并且在 6 名患者中诱导出了原位 CD8⁺ T 细胞反应。

接种疫苗诱导出了数百种循环和肿瘤内 T 细胞受体（TCR）克隆型，这些克隆型与 PD-1 抑制后的肿瘤中产生的克隆型不同。通过将 T 细胞克隆型的疫苗新抗原特异性与肿瘤中的单细胞表型相联系，该研究证明了接种疫苗后肿瘤内 T 细胞谱系的重塑。这些观察结果表明，多方面的免疫佐剂作用能够增强针对新抗原靶向疫苗的 T 细胞反应。

由癌细胞的体细胞突变所编码的新抗原能够引发有效的 T 细胞反应，从而在接受免疫检查点抑制剂治疗或接受过活化 T 细胞治疗的患者体内发挥抗肿瘤作用。由于这些新抗原仅在肿瘤组织中表达，在健康组织中不存在，因此利用癌症疫苗针对新抗原进行靶向治疗有可能启动、增强并多样化抗肿瘤 T 细胞反应。由于大多数肿瘤突变是独特的，且鉴于人类白细胞抗原（HLA）分子的高度多态性，针对新抗原的疫苗需要根据患者的肿瘤突变谱和 HLA 合子型进行个性化定制。

个性化针对新抗原的疫苗是可行的、安全的，并且具有强大的免疫原性，能够在患有黑色素瘤和其他肿瘤类型的患者体内诱导长期、功能性的 新抗原特异性 T 细胞反应。在这些早期试验中也观察到了抗肿瘤活性的信号。在最近的一项随机化 2 期研究中，一种个性化的新抗原 mRNA 疫苗与抗 PD-1 抗体帕博利珠单抗联合使用，与单独使用帕博利珠单抗相比，使高风险切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者的复发风险降低了 44%。

为了应对癌症细胞的大量克隆异质性和进化特性，并避免免疫逃逸，个性化疫苗通常会针对多个新抗原——数量在 10 到 50 个之间。然而，不同试验中疫苗诱导的针对新抗原的特异性 T 细胞反应的强度、质量和广度差异很大，部分原因是所使用的免疫评估工具存在差异，但也可能是因为表位选择方法的算法差异，或者所选表位的内在差异所致。疫苗诱导的 T 细胞反应效力的另一个重要因素是疫苗的配方及其递送方式。

在患有黑色素瘤、胶质母细胞瘤和透明细胞肾细胞癌的患者中使用合成长肽（SLP）疫苗，该疫苗由 Toll 样受体 3（TLR3）和黑色素瘤分化相关蛋白 5（MDA5）激动剂聚-ICLC 组成。在那里，研究人员检测到循环中的 CD4⁺ T 细胞反应占主导地位，而外周血中检测不到 CD8⁺ T 细胞反应，尽管研究人员使用了 HLA 类 I 表位预测工具。研究人员推断，这些疫苗（SLPs 加聚-ICLC）的免疫原性以及它们引发强烈 CD8⁺ T 细胞反应的能力，可以通过以下方式得到显著增强：（1）通过与矿物油基化合物Montanide混合来优化抗原的可用性；（2）通过与针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）的抗体ipilimumab联合使用来增强 T 细胞的启动特性；（3）通过全身性给予抗程序性细胞死亡-1（PD-1）抗体nivolumab来减少免疫抑制，因为这种抗体也是切除或晚期黑色素瘤患者的标准治疗药物。

文章模式图（图源自Cell ）

研究人员假设添加Montanide会引发局部炎症，并通过更缓慢的局部抗原释放以及与抗原呈递细胞的接触来延长抗原暴露时间。值得注意的是，使用Montanide将人类乳头瘤病毒（HPV）癌蛋白 E6 和 E7 的长肽进行疫苗接种，曾成功诱导了患有外阴上皮内瘤变的患者产生强大的抗原特异性 T 细胞反应和完全的临床反应。此外，针对 NY-ESO-1 或与黑色素瘤相关抗原相关的疫苗（使用了聚肌胞苷酸-脂质体复合物（poly-ICLC）和Montanide作为佐剂）接种的 CD8+ T 细胞反应也得到了观察。由于有效的 T 细胞启动需要 T 细胞受体（TCR）的抗原刺激以及通过 CD28 传递的共刺激信号，研究人员进一步提出，局部给药的ipilimumab可以迁移到疫苗引流淋巴结并增强 T 细胞的激活。研究人员在一项针对肾细胞癌患者的临床试验中首次测试了ipilimumab与个性化新抗原疫苗联合使用的效果。

为了验证假设，该研究开展了一项由研究者发起的 1 期临床试验。在该试验中，患有黑色素瘤的患者接受了个性化 SLP 疫苗治疗，该疫苗由聚-ICLC 和Montanide组成，并与ipilimumab一同局部给药，同时联合使用全身性的nivolumab（NCT03929029）。该研究还对该疗法的循环免疫效应和肿瘤内免疫效应进行了深入评估。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00685-3