Cell：发现一种启动细胞内有缺陷的蛋白靶向降解的新机制

我们细胞中的所有生物过程都被不断监测，以防止缺陷蛋白的积累。在最坏的情况下，这样的蛋白团块会引发疾病。新蛋白的合成特别容易出现错误。随后出现差错的蛋白必须被我们的细胞清除。在此之前，人们还不清楚这一过程究竟是如何运作的。

在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克生物化学研究所的研究人员如今发现了一种能够启动有缺陷的蛋白的靶向降解的新机制。蛋白GCN1在这一过程中是至关重要的。相关研究结果于2023年6月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Mechanisms of readthrough mitigation reveal principles of GCN1-mediated translational quality control”。

核糖体是制造我们细胞中所有蛋白的分子机器。有机体的遗传密码经转录后产生所谓的信使RNA（mRNA）。核糖体读取mRNA，将其翻译成各种各样的蛋白。它们仔细地将氨基酸拼接在一起，直到形成一条长链，然后折叠成功能性蛋白。

然而，在这个过程中可能会出现错误，因为生命中没有什么是可以避免错误的。例如，核糖体可能越过mRNA中的“停止（STOP）”信号，组装比所需更多的氨基酸。这类出现差错的蛋白可能是无功能的，甚至更糟糕的是，这些有缺陷的蛋白可能积累起来形成蛋白团块，所形成的蛋白团块是诸如阿尔茨海默病或帕金森病之类的一系列神经退行性疾病的特征之一。

以前的研究已发现，细胞具有识别这类缺陷蛋白的非凡能力，也能消除它们。然而，确切的机制仍然未知。为了破译这种内在的清除途径，这些作者使用了线虫模式生物---秀丽隐杆线虫（C. elegans）---以及人类细胞。

GCN1蛋白启动降解

在仔细研究缺陷蛋白如何被消除的时候，这些作者意外地发现mRNA本身也被降解了。他们猜测，有问题的mRNA在翻译过程中已在核糖体上被识别。在这种情形下，他们发现了一种已被认为在mRNA的降解过程中起到了作用的复合物。此外，他们还发现GCN1蛋白在启动这一过程中发挥了重要作用。

就像路上的许多汽车一样，几个核糖体同时穿过一个mRNA，将它翻译成蛋白。有时，核糖体就像两辆互相跟随的汽车，如果第一辆汽车意外刹车（例如因为一只猫跳到了路上），就会发生碰撞。这时，GCN1蛋白的作用就像一个在事故现场作为第一反应者的消防员。它稳定并保护事故现场，然后呼叫拖车服务和道路清洁服务以便将被碰撞的车辆移走，必要时还会更新路面。

我们细胞中由GCN1蛋白招募的复合物降解了有问题的mRNA。但是，该蛋白究竟如何识别出发生了事故并需要拖车服务和道路清洁呢？

对GCN1蛋白的分析

使用一种称为选择性核糖体图谱分析（selective ribosome profiling, SeRP）的技术获得了关键的见解，该技术可以确定核糖体在mRNA上的确切位置。这些作者寻找所有与GCN1蛋白结合的核糖体的位置，无论它们是仍在行驶还是已经卷入了一场碰撞。他们发现，当一个核糖体产生的氨基酸链过长并且在这个过程中越过了它的实际停止信号时，GCN1蛋白就会进行干预。因为在这种情形下，两个核糖体之间的碰撞次数增加，GCN1蛋白就会呼吁进行事故清理。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.035。

此外，这些作者发现，蛋白GCN1不仅参与监测超限的停止信号。特别是，GCN1富集在对编码膜蛋白和胶原蛋白的mRNA进行翻译的核糖体上。更深入的分析表明一个共同特征是所谓的非最佳密码子（non-optimal codon），其中密码子是基因组上的一个核苷酸序列，其功能就像道路上的限速。此外，他们还发现蛋白GCN1对核糖体事故的稳定也会招募分子伴侣（molecular chaperone）来到事故现场。分子伴侣是一类帮助其他蛋白正确折叠的蛋白。

蛋白GCN1支持我们细胞的健康衰老

衰老是多种疾病的一个风险因素。随着年龄的增长，缺陷的蛋白变得更加普遍，对有机体的健康构成威胁。已有研究表明蛋白GCN1的功能故障可以缩短模式生物秀丽隐杆线虫的预期寿命。事实上，这样的功能故障导致更多的蛋白在年老的线虫中积累并聚集在一起，这可能促进神经退行性疾病。

在用人类细胞系进行的实验中，这些作者能够发现也发生了蛋白平衡管理方面的障碍。通过这项新研究的结果，他们希望在未来找到减少与年龄有关的缺陷蛋白积累的方法，以预防神经退行性疾病，如阿尔茨海默病或帕金森病。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Martin B.D. Müller et al. Mechanisms of readthrough mitigation reveal principles of GCN1-mediated translational quality control. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.035.

2. Discovery of a new mechanism that may promote healthy aging of our cells
https://phys.org/news/2023-06-discovery-mechanism-healthy-aging-cells.html