Cell：合成基因元件的跨物种表达有助发现人类微生物组衍生性的代谢物

超过60%的药物，包括抗生素和癌症治疗药物，都来自于由代谢基因编码的小分子形式的天然产物。这些分子通常形成复杂的化学结构，而且是在包括细菌、植物和人类在内的多种生命形式中经过数十亿年的进化而形成的。然而，使这些结构成为可能并因此维持生命的数十万个遗传途径在很大程度上仍未得到探索，部分原因是不同物种之间的遗传和分子相互作用的变化的极其复杂性。

然而，在一项新的研究中，来自耶鲁大学的研究人员开发出一种新的合成生物学技术，作为一种通用的翻译工具，可以追踪不同有机体内以前未曾探索过的基因和代谢事件。相关研究结果于2022年4月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Cross-kingdom expression of synthetic genetic elements promotes discovery of metabolites in the human microbiome”。

论文共同通讯作者、耶鲁大学文理学院分子、细胞与发育生物学副教授Farren Isaacs说，“你可以把它看作是一种通用的遗传语言，一种可以解开生命的隐藏基因和分子的可靠线索。”他说，需要探索的新领域之一是人类微生物组。在人类微生物组中，数万亿的细菌与它们的宿主相互作用，并对人类健康产生深远影响。人类微生物组和人体细胞之间的遗传相互作用为提高对疾病的理解和开发新的医疗疗法提供了巨大的前景。然而，在影响这些物种间相互作用的所有潜在遗传途径中，只有不到1%的遗传途径得到了探索。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.008。

对这些遗传途径的研究一直受到阻碍，因为无法在微生物的天然环境之外和实验室条件下培养它们。编码这些代谢物的基因经常被沉默，使得发现天然产物成为不可能。

为了研究这些相互作用，Isaacs和论文共同通讯作者、耶鲁大学生物分子设计与发现研究所主任Jason Crawford及其团队利用计算生物学和DNA合成技术构建出由他们开发的计算机辅助设计软件产生的“合成基因元件（synthetic genetic element，SGE）”，并利用所产生的SGE重新设计了遗传途径：基因及其调控区域，使它们能够在包括革兰氏阴性菌和、革兰氏阳性菌和真核生物在内的各种宿主有机体中表达，从而将生物合成能力与宿主范围的限制脱钩，激活沉默的遗传途径，基于此，他们确定了它们的分子功能。

论文共同第一作者、耶鲁大学研究生Jaymin Patel说，“我们重新设计了基因的序列和它们的启动子，这些启动子控制着它们在不同有机体中的功能。”

利用这种新的工具，这些作者能够发现人类微生物组的一种遗传途径如何编码一类以前未知的核苷酸代谢物，他们称之为tyrocitabines。tyrocitabines具有显著的正酯磷酸盐特征，抑制翻译活性，并招募了意想不到的生物合成机制，包括一类“Amadori合酶”和“abortive”tRNA合成酶。他们报告说，这类代谢物抑制了翻译活动，并与其他几十种尚未发现的遗传途径有关。

Crawford说，“相关的但目前尚未表征的遗传途径广泛分布在不同的基因组中，这表明许多专门的核苷酸化学和生物多样性仍有待发现。”

Isaacs实验室和Crawford实验室如今正在努力扩大对这一新发现的使用，以最终探索数以千计的以前未知的遗传途径，这些遗传途径可能解释这类代谢物在自然界的作用并产生可能的治疗效果。

Isaacs说，“这为使用一种全新的合成生物学发现引擎来识别几十种新的天然产物奠定了基础。我们已经准备好了。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Jaymin R. Patel et al. Cross-kingdom expression of synthetic genetic elements promotes discovery of metabolites in the human microbiome. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.008.

2. Synthetic genetic element allows study of molecular functions in a variety of host organisms
https://phys.org/news/2022-04-synthetic-genetic-element-molecular-functions.html