中国博后一作Nature论文，发现脂肪细胞全新产热机制，为肥胖及糖尿病治疗带来新思路

棕色和米色脂肪细胞表达解偶联蛋白1 (UCP1)，这是一种线粒体蛋白，可将呼吸与ATP合成分离，促进热量产生和能量消耗。然而，UCP1^−/−小鼠并不肥胖，这与其他产热机制的存在一致。

2025年9月17日，华盛顿大学Irfan J. Lodhi团队（博士后刘雪静为论文第一作者，论文共同作者何安元现为安徽医科大学生命科学学院教授，鲁栋梁现为郑州大学医学科学院副研究员）在Nature 在线发表题为“Peroxisomal metabolism of branched fatty acids regulates energy homeostasis”的研究论文，该研究描述了一个不依赖于UCP1的产热机制，涉及过氧化物酶体中单甲基支链脂肪酸（mmBCFA）的ATP消耗代谢。这些脂肪酸是由支链氨基酸分解代谢衍生的前体脂肪酸合酶合成的，研究结果表明mmBCFAs的β氧化是由过氧化物酶体蛋白酰基辅酶a氧化酶2 （ACOX2）介导的。

值得注意的是，冷暴露上调了热性脂肪中参与mmBCFA生物合成和β氧化的蛋白质。急性热刺激促进脂肪酸合酶向过氧化物酶体的易位。棕色脂肪组织特异性脂肪酸合成酶敲除降低了耐寒性。脂肪特异性ACOX2敲除也会损害耐寒性，促进饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。相反，脂肪组织中ACOX2的过表达可以独立于UCP1增强产热作用并改善代谢稳态。使用一种名为Pexo-TEMP的过氧化物酶体定位温度传感器，该研究发现ACOX2介导的脂肪酸β-氧化提高了棕色脂肪细胞的细胞内温度。这些结果确定了过氧化物酶体在以mmBCFA合成和分解代谢循环为特征的脂肪组织产热中的作用。

新兴研究表明过氧化物酶体参与调节代谢稳态。过氧化物酶体具有多种代谢功能，包括β-氧化超长链脂肪酸和2-甲基支链脂肪酸（BCFA）、 α-氧化植酸和合成醚类脂质和胆汁酸。这些细胞器在产热脂肪中含量丰富，并以依赖于产热转录共调节因子PRDM16的方式在冷暴露中进一步增加。

过氧化物酶体调节线粒体裂变，这是脂肪组织产热所必需的。然而，过氧化物酶体是否直接调节产热作用尚不清楚。值得注意的是，在基础条件下，过氧化物酶体占细胞总耗氧量的20%。与线粒体呼吸不同的是，过氧化物酶体的氧气消耗不会导致ATP合成，而是产生热量。

文章模式图（图源自Nature ）

该研究报道过氧化物酶体参与了脂肪组织产热的另一种机制，其特征是单甲基支链脂肪酸（mmBCFAs）的合成和β-氧化。这些脂肪酸是由脂肪酸合成酶（FASN）以支链氨基酸（BCAA）分解代谢衍生的短支链酰基辅酶a (CoA) （BrCoA）为前体合成的。虽然mmBCFA的含量低于传统的直链脂肪酸（StCFA），但棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT）的mmBCFA浓度在组织中最高。它们相对较低的稳态水平与它们快速合成和降解以支持能量耗散的模型相一致。

据报道，过氧化物酶体蛋白酰基辅酶a氧化酶2 （ACOX2）可以氧化2-甲基支链脂肪酸，该研究发现ACOX2也可以介导mmBCFAs的β-氧化。此外，研究表明，FASN介导的mmBCFA合成也发生在过氧化物酶体中。冷暴露同时激活mmBCFA合成和β-氧化。通过使用功能丧失和功能获得小鼠模型，该研究证明了这种不依赖于UCP1的产热途径具有生理相关性。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09517-7