Cell：阿尔茨海默病为何发生？蔡立慧等院士团队揭示阿尔茨海默病进展的「隐形推手」与认知保护的「秘密武器」

阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆最常见的原因，其特征为认知能力的逐渐衰退和神经退行性变化。AD 的一个显著特征是淀粉样斑块和tau神经纤维缠结（NFT）的积累，这些物质会破坏突触的完整性并引发神经退行性病变。

值得注意的是，AD 病理的进展具有区域选择性，内嗅皮层（EC）和海马体（HC）是最早且最易受影响的大脑区域，随后是更广泛的皮质和皮质下区域的受累。揭示在分子和细胞水平上区域特异性易损模式的形成机制，对于增进对 AD 的理解以及指导有针对性的治疗策略的开发至关重要。

单细胞转录组学和表观遗传学技术已经加深了我们对脑细胞类型、状态和调控机制的理解。近期，通过在人类阿尔茨海默病（AD）大脑以及小鼠模型中运用单细胞/单核 RNA 测序（sc/snRNA-seq）和单核转座酶可触及染色质测序（snATAC-seq）技术，研究人员揭示了与 AD 有关的关键细胞类型和通路，特别是通过对来自老年和 AD 患者的前额叶皮层（PFC）进行大规模转录组分析，从而深入了解了 AD 的发病机制。

然而，关于大脑各区域和细胞类型中表观基因组和转录组的改变如何促进 AD 的进展、认知能力下降和恢复能力，目前仍知之甚少。

新的证据还表明，表观基因组失调在 AD 的发病机制中起着关键作用。全基因组关联研究（GWAS）已发现，AD 风险变异集中在小胶质细胞（Mic）特异性的调控元件中，这表明表观基因组机制在 AD 中起着作用。然而，关于表观基因组调节在 AD 中的作用的关键问题仍存在。

文章模式图（图源自Cell ）

为了解决这些问题，研究人员从年龄增长和阿尔茨海默病患者的大脑六个区域中生成了单核 ATAC-seq、RNA-seq 和多组学数据集。该研究定义了大规模的活跃和抑制区域，并量化了单细胞表观基因组信息，将其视为调节激活与抑制区域压缩之间的平衡。

该研究揭示了在阿尔茨海默病进展过程中普遍存在细胞区室化受损和表观基因组信息丢失的情况，特别是在选择性易受影响的兴奋性神经元（Exc）中，来自内嗅皮层和海马体的这些神经元尤其如此，而认知恢复能力强的个体则保持了表观基因组的完整性。

该研究发现，表观基因组的动态变化与阿尔茨海默病的遗传风险增加以及神经胶质状态的转变（包括激活、耗竭和耗尽）密切相关。最后，该研究确定了与表观基因组稳定性及其丧失相关的关键基因、通路和转录因子（TFs），为阿尔茨海默病的病理机制、认知功能、认知衰退和恢复提供了分子层面的见解。

总的来说，该研究结果表明，表观基因组的侵蚀与阿尔茨海默病的病理进展、认知障碍和衰退密切相关，而保持稳定的表观基因组则与更好的认知功能和恢复能力相关。这项研究为阿尔茨海默病的进展的表观基因组基础提供了见解，并为未来的治疗策略奠定了基础。

麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis实验室研究科学家刘尊鹏博士为论文的第一作者兼共同通讯作者。麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis教授和Picower Institute的蔡立慧（Li-Huei Tsai）教授为论文的共同通讯作者。麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis实验室博士后张珊珊博士为论文的共同第一作者。该研究得到浙江大学良渚实验室熊旭深研究员、波士顿大学侯磊教授，麻省理工学院Whitehead研究所孙娜研究员、北京大学公共卫生学院韩西坤研究员、北卡罗来纳大学教堂山分校陈天龙教授的大力指导及支持。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00733-0