Cell：为维生素绘制“治病地图”，新研究系统性挖掘维生素潜力，数十种遗传病或迎来廉价新疗法

我们的健康是由基因与环境相互作用所决定的，而饮食在其中起着核心作用。在饮食因素中，维生素具有独特的治疗潜力——它们价格低廉、安全，而且往往能够绕过监管障碍。然而，我们对于每种维生素对哪些疾病有益缺乏系统的了解。

维生素发现的生物医学时代始于 19 世纪末，当时Christiaan Eijkman观察到，喂食精米的鸡患上了类似脚气病的瘫痪症状，而恢复稻壳后这种症状得以治愈。不久之后，Casimir Funk分离出了这一救援过程中的活性化合物——硫胺素（维生素 B1）——并将其命名为“维他胺”，以表示其作为必需胺的重要性。在接下来的几十年里，“维生素猎手”们确定了 13 种经典的维生素，从而带来了数十项诺贝尔奖，并引发了营养生物学的革命。

早期的维生素研究基于严格的生物化学原理，但自 20 世纪 50 年代以来，维生素的广泛普及导致了其被广泛且随意地使用，这种使用往往超出了对机制的理解范畴。

然而，特定的遗传疾病——比如那些影响维生素转运或代谢的疾病——对补充剂的反应仍然非常灵敏，例如核黄素（B2）治疗的Brown-Vialetto-Van-Laere综合征和生物素（B7）治疗的生物素酶缺乏症。这些例子促使我们提出这样一个问题：我们能否系统地找出所有适合个体使用维生素疗法的遗传疾病？

为解决这一问题，研究人员构建了一个营养基因组学框架。研究人员并非从疾病入手，然后寻找治疗方法，而是从一种可能的治疗方法（高剂量的单一维生素）开始，并确定它可能能够治疗的疾病。

更具体地说，研究人员采用这种策略来确定可能因维生素 B2 或维生素 B3 而受益的疾病，作为初步的验证案例。维生素 B2 是 FAD(H2)（黄素腺嘌呤二核苷酸）和 FMN（黄素单核苷酸）的前体。维生素 B3 是 NAD(H)（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和 NADP(H)（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）的前体。

文章模式图（图源自Cell ）

在全基因组范围内的 CRISPR 筛选实验中，针对维生素 B2 的检测发现了多种导致遗传性 B2 缺乏的原因，并证实了 GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶 4）的缺乏在体外和体内对 B2 缺乏的敏感性。随后，研究人员重点关注了维生素 B3 筛选实验中的最佳结果——NAD(P)HX 还原酶或 NAXD。

NAXD 的突变会导致人类出现一种严重的神经发育障碍，通常会在出生后的几个月内导致死亡。研究人员创建了 NAXD 缺乏的小鼠模型，并证明它准确地再现了人类疾病，导致出生后几天内死亡。

利用这个模型，研究人员检测了疾病的生化病理生理学，发现 NAXD 的缺失会导致所有组织中“错误代谢物”NADHX（6-羟基-1，4，5，6-四氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和环状 NADHX（cNADHX）的积累。值得注意的是，近 80 年前，就已经注意到细胞提取物中存在 NADH（R-、S-或 cNADHX）和 NADPH（R-、S-或环状 NADPHX）的水合形式的积累。

他们提出，这类代谢物可能会抑制依赖于 NAD+ 和 NADP+ 的酶，例如 G6PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）和 6PGD（6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶）。直到最近，NAXD 才被确认为能够纠正这些错误代谢物的人类基因。

有趣的是，研究人员发现 NAXD 疾病仅在人类出现明显病症的组织中（即大脑和皮肤）会导致维生素 B3 的活性形式 NAD(H) 的消耗。研究人员证明，这种消耗会显著损害脑内皮细胞中依赖 NAD 的丝氨酸合成和一碳（1C）代谢。更重要的是，研究人员随后证实，膳食中维生素 B3 的含量能够显著调节疾病的进展——缺乏维生素 B3 的饮食会导致基因敲除（KO）小鼠在子宫内死亡，而高剂量的维生素 B3 则似乎具有治疗作用，使小鼠的寿命延长超过 40 倍。

这项工作的潜在影响是多方面的。总之，该研究揭示了一种可能立即治愈 NAXD 疾病的方法，因为临床病例报告中已有早期的佐证线索。该研究还确定了数十种可能对维生素 B2 或 B3 治疗有反应的其他病症。更广泛地说，这项研究重新激活了维生素生物学这一传统领域，并构建了一个框架，该框架可以扩展应用于其他维生素以及基于营养素的干预措施。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00109-1