Nature：科学家开发出一种有望减缓中风相关大脑损伤的特殊分子—LK-2

从传统上来讲，谷氨酸（glutamate）被认为是中风中激活NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体，N-methyl-D-aspartate receptor）依赖性细胞死亡通路的第一个信使分子，但利用NMDAR拮抗剂不成功的临床试验或许表明这一过程中还有其它机制参与。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Glutamate acts on acid-sensing ion channels to worsen ischaemic brain injury”的研究报告中，来自中国上海交通大学医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种名为LK-2的新分子，其或能为治疗中风相关的脑损伤提供新的疗法。

当缺血性中风发生时，流向大脑一部分的血流就会中断，从而就会剥夺脑细胞的氧气和营养物质，如果不及时治疗的话，脑细胞就会死亡，且会对大脑及其功能产生永久性的损伤。中风是世界范围内引起人类死亡和残疾的主要原因之一，每年受影响的人群多达数百万人。这项研究中，研究人员发现了一种特殊分子，其或能在中风期间保护大脑神经元并预防中风相关的大脑损伤。

研究者Wang博士说道，我们的发现为思考保存细胞提供了一种全新的方式，同时还能最大限度地减少传统中风疗法所产生的不良神经副作用，LK-2分子或许就是成功治疗中风患者的关键。中风诱导大脑损伤背后的一种罪魁祸首就是称之为谷氨酸的神经递质，当大脑缺氧和缺少糖分时，谷氨酸的水平就会急剧上升，并过度刺激脑细胞膜上的NMDARs，这或许就会导致大量钙离子进入细胞，诱发级联事件并导致细胞死亡发生。

科学家开发出一种有望减缓中风相关大脑损伤的特殊分子—LK-2

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07684-7

几十年来，研究人员一直试图开发能阻断NMDARs的药物，从而预防谷氨酸水平升高带来的神经毒性，然而，此前能靶向作用NMDARs的药物并没有效果且无法进入到临床试验环节，因为NMDARs在调节大脑功能（比如学习和记忆等）方面扮演着重要角色，此外，完全阻断NMDARs还会引起严重的副作用，比如精神病和认知功能损伤等。研究者发现，谷氨酸还能结合并激活一种名为酸敏感离子通道(ASICs，acid-sensing ion channels)的酸中毒感受器，其通常会被酸激活；ASICs存在于脑细胞中的细胞膜上，就好像NMDARs一样，当受到刺激时，其还能允许钙离子进入细胞。

研究者解释道，如今他们已经证明，谷氨酸能增强ASICs的活性，尤其是在中风发生期间所出现的酸性条件下，这意味着，谷氨酸能通过NMDARs和ASICs来攻击脑细胞，这是研究人员此前并不知道的。通过识别ASICs与谷氨酸结合的特殊位点，研究人员就开发出了名为LK-2的新型分子，该分子能选择性地阻断ASICs中的谷氨酸结合位点，但能保持NMDARs完好无损。在临床前模型中，研究者发现，LK-2能有效预防谷氨酸过度刺激ASICs从而就能减少钙离子的流动和细胞的死亡；此外，LK-2并不会影响NMDARs或其它常规的神经递质，这就揭示了其作为新一代中风疗法的潜力。

本文研究揭示了一种新方法，其能保护大脑免受谷氨酸毒性的影响且并不会干扰NMDARs，下一步研究人员还将继续深入研究探索LK-2的功能和作用机制，旨在开展未来的临床试验。最后，研究者总结道，谷氨酸作为ASICs的正向变构调节剂，或能加剧神经毒性，且能优先靶向作用ASICs上的谷氨酸结合位点而不是NMDARs，这或许有望帮助开发缺乏NMDAR拮抗剂精神病性副作用的新型中风治疗性策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lai, K., Pritišanac, I., Liu, ZQ. et al. Glutamate acts on acid-sensing ion channels to worsen ischaemic brain injury. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07684-7