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Nature子刊:徐明/姜长涛团队揭示糖尿病性心肌病的治疗新靶点

来源:生物世界 2024-05-07 12:53

该文章指出,糖尿病可通过在心肌细胞中积累有毒脂质而损害心肌细胞功能,进而导致导致心力衰竭。

北京大学徐明、姜长涛团队在 Nature Metabolism 期刊发表了题为:Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy 的研究论文。

该研究发现,患有糖尿病心肌病的患者血浆胆汁酸水平降低,在小鼠模型上的研究先,TGR5的缺失增强了心脏脂肪酸摄取,导致脂质积累。从机制上讲,TGR5的缺失通过棕榈酰转移酶DHHC4介导的CD36棕榈酰化,促进了CD36在质膜上的定位。这些发现表明,TGR5-DHHC4通路调节心脏脂肪酸摄取,这突出了在糖尿病性心肌病管理中靶向TGR5的治疗潜力。

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作为胆固醇的衍生物,胆汁酸(bile acid,BA)及其代谢级联反应参与了包括动脉粥样硬化、肥胖和2型糖尿病在内的多种代谢性疾病,这是通过与膜结合的TGR5和核法尼醇X受体(FXR)结合实现的。在糖尿病患者和动物模型中观察到胆汁酸的血浆水平改变,特别是那些偏向TGR5受体激活的胆汁酸,这表明糖尿病与胆汁酸代谢途径之间存在关联。

TGR5在多种组织中表达,包括脂肪组织、肠道、胆囊和大脑,广泛调节代谢稳态。之前的研究显示,TGR5还在心脏中表达,并参与维持心肌梗塞后和肝硬化性心肌病的心脏功能。关于脂质代谢,已经显示TGR5的缺失通过减少白色脂肪组织中的脂肪酸氧化(FAO)和增加脂肪酸吸收到肝脏,加剧了酒精诱导的脂肪肝和肝损伤。考虑到糖尿病中异常的胆汁酸-TGR5信号通路,以及TGR5与代谢稳态之间的密切关系,以及胆汁酸-TGR5信号通路与CD36调节之间的神秘关系,研究团队探索了TGR5对糖尿病性心肌病(DbCM)和脂质代谢的影响。

在这项研究中,研究团队利用心肌特异性敲除TGR5的转基因小鼠,在高脂饮食(HFD)/链脲佐菌素(STZ)处理或在糖尿病db/db遗传背下饲养,以诱导心脏脂毒性,研究TGR5在心脏脂质代谢中的作用。

研究结果表明,TGR5抑制心脏脂肪酸的摄取和脂质积累。这些结果在用TGR5激动剂INT-777或胆汁酸去氧胆酸(DCA)和牛磺胆酸(TCA)治疗的小鼠中得到了进一步验证。此外,TGR5敲除促进了CD36的棕榈酰化和膜定位,这一过程由棕榈酰转移酶DHHC4介导。在DHHC4敲低后,TGR5敲除诱导的心肌功能异常得到逆转。值得注意的是,在糖尿病性心肌损伤患者中,TGR5调节的胆汁酸,尤其是去氧胆酸(DCA),被发现降低了。这些发现强调了TGR5作为治疗糖尿病性心肌病(DbCM)的潜在靶点在调节心脏脂质代谢中的作用。

值得一提的是,Nature Metabolism 期刊同期发表了题为:Bile acids for diabetic cardiomyopathy 的 News & Views 文章。

该文章指出,糖尿病可通过在心肌细胞中积累有毒脂质而损害心肌细胞功能,进而导致导致心力衰竭。徐明、姜长涛团队的这项研究表明,激活胆汁酸受体TGR5可限制脂肪酸进入心肌细胞,防止糖尿病性心肌病的发生。

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