Adv Sci：南京医科大学程锐/王星云改善支气管肺发育障碍的潜在新策略
来源：iNature 2026-02-12 15:13
IPA通过抑制VAMP8磷酸化、促进自噬体-溶酶体融合，缓解高氧诱导的肺泡发育停滞，这也提示VAMP8或可成为BPD极具潜力的治疗靶点。
支气管肺发育不良（BPD）破坏肺泡发育过程，其特征是肺泡上皮II型细胞（AEC II）受损。
2026年2月6日，南京医科大学程锐、王星云共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Indole-3-Propionic Acid Improves Alveolar Development Impairment via Targeting VAMP8-mediated SNAREs Complex Formation in Bronchopulmonary Dysplasia的研究论文。
本研究旨在评估色氨酸衍生代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）对BPD产后肺部发育的影响。代谢组学显示色氨酸代谢功能障碍与BPD相关，IPA成为临床和实验性BPD中新生儿水平共变的关键代谢物。
补充IPA可防止因高氧诱导的肺泡简化，该特征为促进增殖、抗凋亡和促进转分化活性。在机制上，研究结合圆二色谱（CD）、分子对接、表面等离子体共振（SPR）及免疫共沉淀技术验证，推测IPA可通过与囊泡相关膜蛋白8（VAMP8）直接分子结合，抑制其磷酸化修饰；该相互作用会影响可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子结合蛋白受体（SNARE）复合物的组装，进而促进自噬体-溶酶体融合。
综上，IPA通过抑制VAMP8磷酸化、促进自噬体-溶酶体融合，缓解高氧诱导的肺泡发育停滞，这也提示VAMP8或可成为BPD极具潜力的治疗靶点。
支气管肺发育不良（BPD）是早产最常见的呼吸系统并发症。产前糖皮质激素、肺表面活性物质治疗、精准的呼吸支持及先进的新生儿照护技术提升了极早产儿的存活率，却矛盾地导致BPD相关的发病率和死亡率有所上升。目前临床上尚无针对BPD的确定性治疗方案，现有手段仅局限于对症支持治疗，因此发掘有效的治疗靶点与策略成为攻克BPD的关键要务。
大量研究表明，高氧诱发的代谢失调，涉及氨基酸、脂质和葡萄糖代谢的紊乱，显著促进BPD的发病和进展。通过小鼠模型中肺组织的代谢分析，研究观察到吲哚-3-丙酸（IPA）相比常氧对照组减少。IPA已被证实影响线粒体功能，并参与免疫反应、神经再生和动脉粥样硬化等多种病理生理过程。尽管IPA在生物学上具有广泛作用，但目前尚无关于IPA对BPD发病机制具体影响的数据。
IPA针对SNARE复合物促进自噬流动（摘自Advanced Science）
内源性自噬是肺部正常发育和形态发生的关键调节机制。自噬通量受损，表现为自噬体积累及自噬体与溶酶体融合受阻，可能破坏细胞存活与凋亡的平衡，可能促成BPD的发展。本研究证明，在小鼠肺上皮12（MLE-12）细胞系和BPD小鼠模型中，IPA可增强自噬流，并发挥促增殖、抗凋亡及促转分化的作用。
此外，研究还发现可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子结合蛋白受体（SNARE）复合物组分发生构象改变，具体为定位于自噬体的突触融合蛋白17（STX17）和定位于溶酶体的囊泡相关膜蛋白8（VAMP8）的构象变化。分子对接结合表面等离子体共振（SPR）实验证实，IPA与VAMP8之间存在高亲和力结合；同时研究观察到，高氧条件下VAMP8的磷酸化水平显著升高。
本研究推测，IPA治疗BPD的潜在作用机制可能是通过抑制VAMP8磷酸化，促进自噬体-溶酶体融合。本研究明确了IPA作为BPD新型治疗手段的潜在价值，为进一步探究其深层作用机制和临床应用前景奠定了基础，相关研究值得深入开展。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202502610
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