Science：架起原核与真核免疫的桥梁，揭开人类免疫系统的新成员——SIRal

哺乳动物免疫的关键因素来源于细菌的抗噬菌体系统。细菌和真核生物之间的免疫系统保护的完整程度尚不清楚。

2025年7月24日，法国巴黎文理研究大学Enzo Z. Poirier团队在Science 在线发表题为“A human homolog of SIR2 antiphage proteins mediates immunity via the Toll-like receptor pathway”的研究论文，该研究表明沉默信息调节因子2 （SIR2）蛋白结构域，存在于抗噬菌体系统中，在真核先天免疫中发挥作用。

该研究发现了SIRal，一种具有SIRim结构域的人蛋白（SIR2亚型），在动物先天免疫的Toll样受体途径中起关键作用，并保护免受细菌和病毒感染。含有SIRim结构域的蛋白质在19%的真核生物基因组中被发现，包括斑马鱼，其中SIRim在炎症中起作用。这项工作为真核SIRim蛋白的免疫作用以及SIRal在人类病理中的参与开辟了研究途径。

生物体的一个共同特征是病原体施加的进化压力，这导致了免疫机制的多样化。免疫学的研究主要集中在物种特异性防御上。最近数百种细菌免疫系统的发现揭示了某些细菌和真核免疫蛋白之间令人惊讶的同源性联系，这表明在生命的各个领域都存在着类似的保护机制。其中包括cGAS-STING， viperins和gasdermins，它们是人类先天免疫途径的关键成员。然而，整个生命之树的免疫保护程度在很大程度上仍然是未知的。

该研究对细菌、古细菌和真核生物基因组中具有SIR2结构域的蛋白质进行了系统搜索，以鉴定细菌SIR2抗菌体蛋白的真核同源物。系统发育分析显示，整个生命树中含有SIR2结构域的蛋白质可以分为两个不同的亚家族。一种包括所有参与管家功能的同源物（sirtuins），而另一种称为SIRim -包括所有已知的细菌免疫蛋白和未表征的真核蛋白。

SIRim蛋白家族参与了整个生命树的免疫过程（图源自Science ）

鉴于SIRal在哺乳动物先天免疫中的作用，该研究试图确定其他真核SIRal是否也参与免疫。SIRim蛋白分布广泛，存在于19%的真核生物基因组和转录组中。该研究评估了酶NADase活性的保守性。与细菌SIRims类似，该研究发现来自不同分支的真核SIRims，包括人类SIRal，在体外使用NAD⁺。

总之，该研究确定了SIRims，这是一个以前未被描述的免疫蛋白家族，在生命王国中保守。作为祖先免疫新框架的一部分（定义为在细菌和真核生物免疫中起作用的保守蛋白结构域），SIRims扩展了已知的祖先免疫结构域。在脊椎动物SIRims中，该研究发现SIRal是TLR驱动的炎症和抗病原体防御的关键蛋白。该研究证明，将焦点从以物种为中心转移到以蛋白质为中心的免疫观点，对于揭示以前未知的生物学是富有成效的。这种方法使探索非模式真核生物的免疫组织，以及发现人类潜在的免疫治疗靶点成为可能。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr8536