Science：重大进展！揭示哺乳动物大脑多巴胺释放新机制

2022年3月28日讯/生物谷BIOON/---当我们在日常生活中发起一个行动---追赶失控的餐巾纸或下车---时，大脑会释放一种叫做多巴胺的化学信使，协助调节控制这一行动的大脑区域。多巴胺信号传递是一个高度复杂的过程，也是科学家们渴望了解的一个过程---特别是考虑到它在帕金森病等运动障碍中的作用。

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员确定了大脑释放多巴胺的一种新机制。他们发现另一种叫做乙酰胆碱的化学信使可以通过与多巴胺神经元的一个以前不知道会启动它们放电的部分结合来触发它们放电。相关研究结果发表在2022年3月25日的Science期刊上，论文标题为“An action potential initiation mechanism in distal axons for the control of dopamine release”。

这些发现揭示了更多关于大脑中的乙酰胆碱和多巴胺系统是如何相互作用的，并挑战了现有的观点，即信号是在神经元的一端启动并流向另一端，在那里促使化学信使的释放。更具体地说，这项新的研究表明，传统上被认为是输出结构的神经元轴突也能启动信号传递。

如果在进一步的动物研究中得到证实，然后在人类身上得到证实，那么这一发现可以为治疗帕金森病等疾病的新策略提供信息，因为在这些疾病中，多巴胺信号传递被破坏了。

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所神经生物学教授Pascal Kaeser说，“确定多巴胺和乙酰胆碱的相互作用是理解我们在日常生活中的行动如何产生和受到调节的根本。”

发送信号

神经元在整个身体内发送和接收信号。信号传输开始时，在神经元一端的称为树突（dendrite）的分支触角接受化学信号。接下来，神经元中树突附近的细胞体（cell body）---神经元的指挥中心---整合信号以诱导神经元放电，放电时沿着称为轴突（axon）的细长突起向神经元的远端发送电脉冲，或者说动作电位（action potential）。在那里，这种动作电位促使神经递质---流向附近神经元的化学信使---的释放，从而将信息从一个细胞带到下一个细胞。多巴胺和乙酰胆碱是人体中最重要的神经递质之一。它们参与了重要功能的调节，包括自主运动和非自主运动、疼痛处理、快乐、情绪、平滑肌收缩和血管扩张等。

Kaeser和他的团队研究了纹状体（striatum），它是大脑中的一个集中的神经元集群，整合来自其他大脑区域的输入以调节日常行为。这些作者对位于大脑中的一个称为中脑的区域的多巴胺神经元如何与纹状体通信以调节其功能感兴趣，其中这些多巴胺神经元具有投射到纹状体中的轴突。

Kaeser解释说，这一过程的经典模型是，多巴胺神经元在中脑中的树突接收化学信号，它们的细胞体沿着它们的轴突向纹状体发送动作电位，触发多巴胺释放，从而调节日常行为。然而，之前的研究已确定，情况并不总是这样的。有时，乙酰胆碱直接在纹状体中启动多巴胺释放，似乎跳过了这个信号传递过程的几个步骤。

Kaeser说，“我们对此非常着迷，因为这是一个非常强大的机制，但它实际上是如何发挥作用的---乙酰胆碱如何触发多巴胺---一种非常重要的在纹状体中调节指令的调节因子---的释放是未知的。”

关注局部

为了研究小鼠中的这一现象，Kaeser和他的团队使用显微镜分析了纹状体与其他大脑区域分离开来的脑组织。他们在这种脑组织中观察到了多巴胺产生，尽管中脑的多巴胺神经元的树突和细胞体与它们在纹状体中的轴突已被切断开。

Kaeser说，“这真的很引人注目，因为它是在没有细胞体的情况下发生的，所以这些神经元没有它们的指挥中心，而且它是在没有刺激的情况下发生的；它只是自己发生的。这是自发的局部触发多巴胺的释放。”

这些作者随后确定，纹状体中的多巴胺信号比乙酰胆碱信号少，但是每个多巴胺信号更强大，并在大脑的更大区域内传播---这表明当乙酰胆碱触发局部多巴胺释放时，存在一个传播性信号。在另一组实验中，他们探索了其中的机制。之前的研究已显示，多巴胺神经元的轴突有很少释放多巴胺的位点，当细胞体启动一个动作电位时，这些位点就会被使用。Kaeser和他的团队发现这些相同的位点负责由乙酰胆碱引发的局部多巴胺释放。

接下来，这些作者进行了实验：他们要么激活乙酰胆碱神经元，要么将一种作用类似乙酰胆碱的药物直接喷到多巴胺神经元的轴突上。当他们这样做时，乙酰胆碱在多巴胺神经元中诱发的动作电位传播了这种信号并促使多巴胺释放。乙酰胆碱通过与多巴胺神经元轴突上的乙酰胆碱受体结合启动这些动作电位。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

Kaeser说，“这确实是这种机制的核心：它告诉你，提供乙酰胆碱足以触发多巴胺神经元轴突上的动作电位，所以你不需要这种神经元的树突。”

在最后一组实验中，这些作者调查了小鼠在环境中移动时大脑中的多巴胺和乙酰胆碱信号。他们发现，这两种信号都与小鼠头部移动的方向相关，而且乙酰胆碱信号的出现正好在多巴胺信号之前。当他们干扰多巴胺神经元上的乙酰胆碱受体以破坏信号传递时，小鼠纹状体中的多巴胺水平下降。

Kaeser说，“这提供了这种机制在体内也起作用的证据，尽管还需要更多的研究来了解它如何影响纹状体功能和小鼠行为。”

更全面了解

尽管这种局部机制仅是大脑中三种多巴胺神经元放电机制中的一种，但Kaeser认为它是一种重要的机制，至少是因为它挑战了关于神经元如何发送和接收信号的传统观点。

Kaeser说，“我认为从这项研究中得到的最重要的见解是，局部信号传递系统可以在作为输出结构的轴突中启动动作电位。这涉及到一个非常古老的、关于神经元如何起作用的核心原则。”

Kaeser补充说，整个大脑的其他轴突也有可能使用同样的机制，特别是那些有乙酰胆碱受体的轴突。“我们还没有这方面的直接证据，但我确实认为，我们可能必须根据这项研究重新思考神经元如何整合信号。”

论文第一作者、哈佛医学院神经生物学研究员Changliang Liu说，“如今我们有明确的证据表明这种情况正在发生，我们可以进一步提出问题，这种类型的信号传递是否真的比我们想象的更普遍地发生。我们看到的可能只是冰山一角。”Liu想了解为什么需要这种局部的多巴胺释放机制，以及它比由细胞体启动的多巴胺释放有什么优势。

Kaeser还对探索是否有可能通过将信号从轴突向上送回细胞体和树突来完全逆转多巴胺神经元的方向性感兴趣。如果这种逆转能够发生，它将进一步颠覆关于神经元如何发挥作用的经典观点。

虽然这项研究是在小鼠身上完成的，但是Kaeser指出，该机制的组成部分在不同的物种中是保守的，在人类中也存在，这表明该机制可能是普遍存在的。

如果这种机制在人类身上得到证实，那么这些发现最终可能为开发影响运动的神经退行性疾病（如帕金森病）的新疗法提供参考。在帕金森病中，多巴胺神经元开始分解，多巴胺水平下降，导致行走、平衡和协调困难，以及其他症状。例如，人们可能能够弄清楚如何利用乙酰胆碱神经元作为纹状体中多巴胺的来源，这一策略可能用于恢复下降的多巴胺水平。

Kaeser说，“如果我们能确定多巴胺和乙酰胆碱系统如何相互作用，我们肯定会更好地理解当你取出多巴胺神经元时会发生什么”，这一步“对于理解和治疗帕金森病真的很重要”。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Changliang Liu et al. An action potential initiation mechanism in distal axons for the control of dopamine release. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn0532.