The Lancet Neurology：世界首次朊病毒病的人体治疗实验，结果令人鼓舞
来源：生物世界 2022-03-20 21:03
相信很多人都知道朊病毒这种奇葩而又可怕的存在，它的发现一度让生命科学这座大厦的基础“中心法则”倒塌。朊病毒其实不是病毒，而是一种感染性蛋白质，一旦遗传或感染，只能等待死亡降临，没有任何医治方法。但最近，《柳叶刀神经病学》（The Lancet Neurology）发表了一项题为：Prion protein monoclonal antibody (PRN10
相信很多人都知道朊病毒这种奇葩而又可怕的存在，它的发现一度让生命科学这座大厦的基础“中心法则”倒塌。朊病毒其实不是病毒，而是一种感染性蛋白质，一旦遗传或感染，只能等待死亡降临，没有任何医治方法。
但最近，《柳叶刀神经病学》（The Lancet Neurology）发表了一项题为：Prion protein monoclonal antibody (PRN100) therapy for Creutzfeldt–Jakob disease： evaluation of a first-in-human treatment programme 的研究论文【1】。这是世界首个合理设计的人类朊病毒病实验性治疗，并展示了令人鼓舞的治疗效果。
让我们先从几个故事说起。
“食人族”的怪病
1957年，美国科学家盖杜谢克（Daniel Gajdusek）在巴布新几内亚东部高地发现一个土着部落Fore族，Fore族有很多人得了一种被称为库鲁病的怪病，潜伏期较长，前期患者仅感头痛及关节疼痛，继之出现共济失调、震颤、不自主运动，晚期出现进行性加重的痴呆，神经异常。患者多在发病3～6个月内死亡。
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盖杜谢克发现Fore族有食用已故亲人的脏器以示怀念的习俗，他认为库鲁病是一种经消化道传播的未知致病因子的传染性疾病。在盖杜谢克的劝说下，Fore族废除了这一习俗，库鲁病从此绝迹，再未发现新的病例。盖杜谢克也因发现库鲁病这种新型的致病和传播机制，并消除了这种致命性疾病而荣获1976年的诺贝尔生理学或医学奖。库鲁病的致病源正是后来大名鼎鼎的Prion（朊病毒）。
克雅氏病
早在1922年，人们就发现了一种怪病，通常在50-70岁之间发病，一旦发病，患者会出现睡眠紊乱，个性改变，共济失调，失语症，视觉丧失，肌肉萎缩，进行性痴呆等症状，并且在一年内死亡。
1982年，美国生化学家史坦利·布鲁希纳（Stanley Prusiner）成功分离出了导致克雅氏病的致病因子，并将其命名为Prion（朊病毒）。1991年，布鲁希纳揭示了朊病毒的致病机制，从而阐明了动物瘙痒症以及人类克雅氏病等致病原因。他也因此荣获了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。
人类朊病毒病有多种类型：克雅氏病、致命性家族性失眠、GSS综合征等等，病因可以是散发性的、也可以是遗传性的，或者是感染所致。不管是何种朊病毒病，也不管是何种病因，他们都是由同一种分子机制所致，即 PRNP 基因编码的朊病毒蛋白（PrP）的构象从其固有折叠形式（细胞朊病毒蛋白或PrPC）到一种自我复制的错误折叠形式（骚痒病朊病毒蛋白或PrPSc）变化引起的。
因实验感染朊病毒而死亡
2010年5月31日，24岁的 émilie Jaumain 正在法国国家农业食品与环境研究院（INRNE）的实验室做实验，在给感染了绵羊适应性疯牛病的小鼠做大脑切片时，她的左手拇指不小心被弯镊刺伤流血。
2017年11月，émilie Jaumain 开始发病，她的右肩和颈部出现灼痛感，接下来半年时间里，这种情况逐渐恶化并扩散到整个右半身。2019年1月，她开始变得抑郁和焦虑，并出现记忆障碍和幻觉。
2019年6月，实验事故发生后第9年，年仅33岁的 émilie Jaumain 因朊病毒感染导致的克雅氏病而去世。尸检证实，她确实是因当时的实验事故感染了变异型克雅氏病（vCDJ）而死亡。
遗传了朊病毒的她要逆天改命
2011年，27岁的 Sonia Vallabh 被诊断出携带了 PRNP（D178N）基因突变，而这一基因突变将导致朊病毒病，她的母亲也是因此患上了朊病毒病中的一种（致命性家族性失眠）而去世，该疾病通常在50岁时发病，一旦发病，通常在一年内死亡。
不愿坐以待毙的 Sonia Vallabh 和她的丈夫 Eric Vallabh Minikel 放弃了当时的工作，从零开始学习生命科学，并在2015年考入哈佛大学读博，之后他们在 Science Translational Medicine 、Nature 等顶级学术期刊发表了一系列朊病毒研究论文。
2020年，他们在 Nucleic Acids Research 期刊发表论文，在小鼠中证实了反义寡核苷酸（ASO）可以延长朊病毒病小鼠模型的生存期，延迟疾病发作，为使用ASO靶向抑制PrP来治疗朊病毒病奠定了基础。
2021年12月22日，美国 Scripps 研究所的研究人员在 Science Advances 期刊发表研究论文【2】。该研究揭示了朊病毒导致死亡的原因——朊病毒蛋白形成的蛋白聚集体，能够进入并摧毁神经元的轴突，进而杀死神经元，导致大脑功能逐渐丧失，最终导致死亡。
这次的人类朊病毒病治疗实验，都做了什么？
伦敦大学学院的朊病毒研究专家开发了名为 PRN100 的人源化抗朊病毒蛋白（PrPC）单克隆抗体，并在2018年10月至2019年7月期间对6名克雅氏病患者进行了治疗，这是世界首次针对人类朊病毒病的治疗性实验。
这6名患者中，有3名患者自己同意接受这种单抗治疗，另外3名患者已经没有同意的能力，在家人的支持下经过法院同意接受治疗。
治疗结果显示，这种治疗是安全的，并且单抗成功进入了患者大脑，在3名患者中，当剂量在目标范围内时，病情进展似乎开始趋于稳定。这6名患者在治疗期间均未出现副作用，但他们最终还是因疾病进展而不幸去世。（生物谷Bioon.com）
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