Science：20多年来，科学家们终于解析出激酶JAK1的全长结构

2022年3月18日讯/生物谷BIOON/---20多年来， 分子生物学学者Christopher Garcia及其研究团队和世界各地的其他人一直在追寻一个难以捉摸的猎物---细胞中的一种关键信号蛋白的三维结构。在2021年末，他的电子显微镜下的分子图像开始成为焦点。2021年12月8日，博士后研究员Tsutsumi Naotaka和研究生Caleb Glassman给他发了一封电子邮件，里面有一幅非常清晰的这种信号蛋白与它的关键受体结合在一起时的图片。Garcia回忆说，“当时我正坐在一个会议上，我意识到我们获得了它。我立即离开了会议，跑回了实验室。”

Glassman取消了他计划中的野外旅行，赶回了斯坦福。他解释说，“我想完成我和Naotaka 已经开始的研究工作。然后，这三名研究员夜以继日地工作，确定了这种称为Janus激酶（Janus kinase, JAK）的信号蛋白的完整结构，并抢在竞争对手的实验室之前获得了这一发现。”Garcia 说，“这是全世界许多伟大团体之间的一场大型赛马，而我们正在向终点线冲刺。”相关研究结果于2022年3月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structure of a Janus kinase cytokine receptor complex reveals the basis for dimeric activation”。

协助开发了第一批阻断JAK功能的药物之一的美国国立卫生研究院（NIH）免疫学者John O'Shea（没有参与这项新的研究）说，Garcia团队不仅获得了一种极其重要的信号分子的完整结构，而且还获得了这种激酶的工作机制，这一直是“生物学的一个基本问题”。鉴于JAK在疾病中可能会出现问题，这些结果可能会导致针对某些癌症的新的和更好的药物。O'Shea说，“这是一项了不起的研究。”

小打小闹

JAK接收来自细胞外部的信号并将信息传递给内部分子。科学家们多年来一直知道，JAK的功能失常会导致疾病。一些破坏JAK的突变会严重削弱身体抵抗感染的能力，导致一种与“气泡男孩症”几乎相同的疾病。当基因故障和过度的信号使得JAK过度激活时，其结果可能是白血病等血癌以及过敏性或自身免疫性疾病。

人们已知道JAK的某些部分的形状，包括相关的酶和分子末端的调节区域。复杂的药物筛选已经发现了抑制JAK的分子，使医生有办法治疗一些癌症和类风湿性关节炎等疾病。但是科学家们在开发这些药物时并不知道JAK的完整结构，也不知道JAK是如何被激活的。因此，目前近十种药物中的大多数，加上更多正在进行临床试验的药物，都是不加区别地阻断健康的JAK和发生突变的JAK。它们仍然可以治疗许多疾病，从湿疹到COVID-19，但也可能引起一系列的副作用。

颈椎病发病机制中相关JAK-STAT信号通路示意图，图片来自Front. Immunol., 21 October 2020, doi:10.3389/fimmu.2020.591176。

Garcia希望更详细地了解JAK，但是，正如他在1995年作为博士后首次尝试对这些分子进行成像时了解到的那样，这是一个令人生畏的挑战。众所周知，JAK在实验室中很难制造。而且它们不容易形成晶体，此外，科学家们需要用X射线晶体学来捕捉三维结构。因此，多年来Garcia和其他人每次只能观察到JAK的某些部分。他说，“我们一直在努力，却没有取得什么成果。”

在过去的几年里，事情开始有了头绪。一个关键的进展是一种叫做低温电镜的方法：科学家们将样品冷冻起来，然后用电子显微镜观察它们。另一个进展是Garcia团队选择研究小鼠的JAK，而不是不太稳定的人类JAK。他们还在小鼠JAK中引入了一种常见的致癌突变，这使得这种分子更加稳定。

点燃一把火

Garcia团队的这项新的研究解析出一种名为JAK1的JAK的三维结构，并概述了它在细胞内发送信号的步骤。首先，受体蛋白附着在细胞膜上，从细胞的内外表面伸出来，就像牙签穿过三明治一样。然后，细胞内的JAK附着在这种受体蛋白上，等待信号输入。接下来，细胞因子靠近细胞的外部，每个细胞因子与两个受体蛋白结合。Garcia解释说，细胞因子就像一座桥梁，把两个受体蛋白拉得更近。这将JAK的活性端连接在一起，从而激活它们。就像火柴点火一样，JAK传递一个信号，告诉基因开启或关闭。

该结构还揭示了这种致癌突变是如何通过将JAK的两个部分粘在一起而使这个信息传递链短路的。这导致它的两个活性区域即使在没有外部细胞因子的情况下也保持开启状态，这会引发不受控制的活动，从而引发癌症。

Garcia希望这些新的研究结果可以帮助科学家们设计出更好的药物，只靶向有缺陷的Janus激酶，让健康的Janus激酶继续发挥它们的正常功能。他说，这项工作是“科学中理想情况的一个例子，即解决一个基本问题也与疾病直接相关。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Caleb R. Glassman et al. Structure of a Janus Kinase cytokine receptor complex reveals the basis for dimeric activation. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn8933.