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新突破!向癌细胞发射“糖衣炮弹” 小鼠生存期延长

  1. CART细胞免疫治疗
  2. N-聚糖
  3. 难治性B细胞恶性肿瘤

来源:本站原创 2022-02-08 10:45

嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫治疗在难治性B细胞恶性肿瘤患者中显示出非凡的成功。然而,首次对实体肿瘤进行的人体研究揭示了导致该疗效不佳的独特障碍。理解CAR-T细胞识别肿瘤的决定因素应该转化为能够克服耐药性的策略的设计。

嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫治疗在难治性B细胞恶性肿瘤患者中显示出非凡的成功。然而,首次对实体肿瘤进行的人体研究揭示了导致该疗效不佳的独特障碍。理解CAR-T细胞识别肿瘤的决定因素应该转化为能够克服耐药性的策略的设计。

近日,意大利的IRCCS San Raffaele科学研究所在Sci. Transl. Med.发表题为“Disrupting N-glycan expression on tumor cells boosts chimeric antigen receptor T cell efficacy against   solid malignancies”的研究,在这项研究中,作者证明了N-聚糖对实体瘤提供多方面的保护,使其免受CAR-T细胞的杀伤。此外,作者提供的证据表明,用葡萄糖/甘露糖类似物 2-脱氧-d-葡萄糖 (2DG) 安全地抑制 N-聚糖合成,恢复了对CAR-T细胞靶向几种实体恶性肿瘤的易感性。


图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35044789/

CAR-T细胞识别肿瘤的生物学机制仍未完全揭开,为了阐明这个未被探索的课题,作者通过敲除肿瘤中的糖基转移酶MGAT5来微调N-糖链的逐步延长。利用MGAT5缺陷的肿瘤细胞,作者探索了裂解性突触的定量成像和转录因子激活的分析。作者证明了细胞外的分枝N-聚糖通过提高激活阈值和从头开始干扰免疫突触的形成,使癌细胞能够抵抗CAR T细胞的杀伤。

N-葡聚糖屏蔽适用于几种类型的癌症和CAR抗原特异性,不仅揭示了靶标表达的评估不足以推断杀伤力,而且还发现N-葡聚糖是药理干预的一个可操作的靶标。因此,作者观察到N-聚糖表达与CAR T细胞杀伤效力之间存在明显的负相关,证明N-聚糖表达有可能作为筛选可能抵抗CAR T细胞治疗并可能受益于去糖基化策略的患者的预测生物标志物


去除MGAT5 N-多糖产物可提高免疫突触质量并改善CAR信号

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35044789/

综上所述,作者已经证明了细胞外N-聚糖通过提高CAR T细胞激活阈值和促进CAR T细胞耗竭而提供了一种有效的肿瘤抵抗机制。作者的发现指出了CAR - T细胞与2DG联合治疗肿瘤的潜力,以抵消多层肿瘤抵抗,包括肿瘤接触不足和抑制通路的破坏效应。这一认识为实体肿瘤的转化提供了直接的机遇,也为合理设计改进的治疗方法提供了新的方向。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Beatrice Greco et al. Disrupting N-glycan expression on tumor cells boosts chimeric antigen receptor T cell efficacy against solid malignancies. Sci Transl Med. 2022 Jan 19;14(628): eabg3072. doi: 10.1126/scitranslmed. abg3072.

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