Science：构建出人类大脑血管的细胞图谱，确定一个新的免疫细胞群体与出血性中风相关联

2022年1月28日讯/生物谷BIOON/---作为一种破坏性的中风形式，出血性中风占美国所有中风病例的10%至15%，主要是在年轻人中发生。大约一半的出血性中风是致命的。在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员将形成人类大脑血管的所有细胞以及它们所在的位置和每个细胞中转录的基因编成目录。由此产生的大脑血管的细胞图谱描述了40多种以前未知的细胞类型，包括一个免疫细胞群体，这个免疫细胞群体与大脑血管细胞的沟通有助于出血性中风的发生。这些发现将成为全球范围内对大脑血管开展新研究的基础。相关研究结果于2022年1月27日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A single-cell atlas of the normal and malformed human brain vasculature”。

论文共同第一作者、加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所研究助理Ethan Winkler博士说，“这项研究为我们提供了开始开发新疗法的靶标图谱和清单，这可能会改变我们治疗许多脑血管疾病的方式。”

大脑血管中的缠结物

在论文通讯作者、加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所神经外科副教授Adib Abla博士、加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所神经外科教授Daniel Lim博士和Tomasz Nowakowski博士的领导下，这些作者分析了动静脉畸形（arteriovenous malformation, AVM）中的细胞，其中AVM是大脑中不良形成的动脉缠结物，通常是出血性中风的来源。他们将AVM与五名已经接受脑部手术治疗癫痫的志愿者的正常脑血管样本进行了比较。被《美国新闻》评为神经外科第一的加州大学旧金山分校，是美国领先的脑部动静脉畸形手术和护理中心。

小鼠全脑血管断层摄影图，图片来自Scientific Reports, 2018, doi:10.1038/s41598-018-30533-3。

在Abla进行的精细手术中获得的44份AVM组织样本中，有些是在患者的大脑中取出的，而其他样本是在开始出血后才取出的，但仍然完好无损。三种组织---正常的AVM、完整的AVM和已经出血的AVM---使得这些作者能够更全面地了解这些细胞的正常功能和不同疾病状态下的差异。

这些作者对18万多个细胞进行了单细胞mRNA测序，以确定哪些基因在不同的样本中表达，并将基因表达与细胞的位置相匹配。论文共同第一作者、加州大学旧金山分校生物信息学研究生Chang Kim随后开发了计算机分析，比较了正常细胞和患病细胞的基因表达。

关于免疫细胞的惊人发现

这些研究结果显示，不仅有各种新的细胞类型，而且有一个免疫细胞群体似乎与患病动脉中的平滑肌细胞沟通，并削弱它们，从而导致中风。科学家们已猜测免疫系统会被像AVM这样的畸形所激活。但是，Nowakowski说，“如果没有这项研究，我们就无法确定血液中这种非常特定的免疫细胞群体，它们可能是疾病进展的关键驱动因素。”

他补充说，确定这些特定的免疫细胞完全改变了科学家们对治疗这种血管疾病的思考方式。如果这些免疫细胞在血液中循环，就有可能通过调节免疫系统来降低中风风险。

Nowakowski说，“这开启了巨大的治疗潜力。”这种治疗潜力并不局限于中风。这种细胞图谱可以有助于调查任何神经血管疾病，包括最常见的神经血管疾病疾病之一：痴呆症。

Lim说，“许多形式的痴呆症，包括阿尔茨海默病，似乎都有血管的基础。我们需要一种像这样的图谱，以更好地了解血管的变化如何能促进认知和记忆的丧失。这项研究确实是外科医生和分子生物学家之间的一次美丽的合作，发生在一个可以不可思议地获得临床样本的地方。”

Lim补充说，虽然许多研究机构无法获得所有这些关键资源，但是它们将可以获得这项研究的数据集。诺Nowakowski认为，这些信息将使世界各地的科学家们能够对大量的患者进行费用低得多的分析，这是对血管疾病如何运作有更全面了解的唯一途径。

Lim说，“在细胞和分子水平上了解脑血管疾病将使许多科学家们的研究工作进入新的方向。”

细胞类型周期表

这些作者的研究为人类细胞图谱（Human Cell Atlas）做出了贡献，其中人类细胞图谱是一项为整个人体构建细胞参考图谱的国际努力。

Nowakowski称这些图谱为“细胞类型周期表”。就像化学元素周期表将元素组织成一个结构，化学家可以根据元素在化学元素周期表中的位置来绘制它们之间的关系一样，人类细胞图谱揭示了细胞在体内的位置以及它们之间的相互作用。

虽然世界各地有很多研究工作在进行，为不同的器官和组织构建这些图谱，但许多图谱只是绘制细胞的地理位置。这项研究中对正常细胞和异常细胞的比较将它提升到了一个更高的水平，为药物开发提供了极其精细的指导。

Nowakowski说，“我们的研究真正展示了如何利用细胞图谱。有了我们的‘细胞类型周期表’作为参考，我们可以开始研究哪些细胞在疾病中可能出错，并非常精确地针对这些细胞进行治疗。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ethan A. Winkler et al. A single-cell atlas of the normal and malformed human brain vasculature. Science, 2022, doi:10.1126/science.abi7377.