清华大学董忠军团队发现类似CD47的新型“别吃我”信号

免疫系统既要行使免疫防御功能，但又要保持自身耐受，即不攻击自身。具有吞噬功能的巨噬细胞为何不“吃掉”自体健康细胞是重要免疫学问题。目前认为决定巨噬细胞能否发挥吞噬功能主要依赖其表面的活化型“食我”受体和抑制型“别食我”受体。

目前公认的巨噬细胞表面“别吃我”（Don't eat me）受体是SIRPa，它识别广泛表达的CD47，触发含有SH2结构域的磷酸酶(SHP)-1和/或SHP-2的信号，从而抑制巨噬细胞介导的吞噬作用。因此SIRPa/CD47被认为是一种免疫检查点分子，多种靶向SIRPa/CD47抗体药物已经进入临床试验。尽管如此，SIRPa或CD47缺陷小鼠并没有或只有轻微的巨噬细胞介导的自身免疫现象，提示机体可能存在其它重要的“别吃我”受体未被发现。

清华大学免疫学研究所/医学院董忠军课题组在 Science Immunology 期刊发表了题为：SLAMF3 and？SLAMF4 are immune checkpoints that constrain macrophage phagocytosis of hematopoietic tumors 研究论文。

该研究首次报道淋巴细胞活化信号分子（SLAM）家族是一种新型“别吃我”受体，负责抑制巨噬细胞吞噬自身健康血液细胞，当该家族受体缺失时，会引起严重的血液细胞移植排斥。

SLAM家族受体由7种同源识别的免疫受体组成，它们通常招募下游SAP家族蛋白传递活化信号，调节多种免疫反应，如NK细胞活化，NK-T细胞发育和抗体产生等。人类SAP基因突变会导致严重的免疫缺陷性疾病XLP1。

本研究首次揭示了SLAM家族受体可以通过SHP1/SHP2传递SAP家族非依赖的抑制信号，削弱巨噬细胞表面“吃我”受体信号，如Syk和mTOR，从而阻止巨噬细胞吞噬自身健康血液细胞（图1）。SLAM家族受体只表达于血液系统细胞表面，常被用作区分造血干细胞和其它造血前体细胞的标志物，该研究首次证明该家族受体类似于CD47，可能是一种新的“自我”分子，特异地抑制巨噬细胞对自身血液的吞噬，维持巨噬细胞耐受。因此，SLAM家族受体可能代表一种血液组织特异性的“别吃我”受体。

该研究具有重要的临床意义，嗜血细胞综合征是一种致死率较高的疾病，临床上通常出现全血细胞减少，其发病机制与吞噬细胞异常地吞噬正常机体细胞有关。本研究发现人嗜血细胞综合征患者血液SLAM家族受体表达显着降低，提示SLAM家族受体表达量下调可能是噬血细胞综合征的发病新机制。

该研究具有潜在的转化价值，肿瘤细胞高表达“别吃我” 配体可导致肿瘤免疫逃避，譬如肿瘤细胞上调CD47表达可以抑制巨噬细胞的吞噬功能。很多造血系统肿瘤通常也高表达SLAM家族受体，该研究发现阻断SLAM家族受体可以增加巨噬细胞清除血液系统肿瘤，因此，SLAM家族受体有望成为新的免疫检查点分子，该研究为肿瘤免疫治疗提供新的靶点。(生物谷Bioon.com）