JCI：科学家解开人类遗传性皮肤疾病发生的细胞机制

2022年1月21日 讯 /生物谷BIOON/ --桥粒芯蛋白1（Dsg1，Desmoglein 1）是一种仅会在陆生脊椎动物机体分层组织中存在的钙粘蛋白，其充当着基本的物理和免疫屏障；人类机体中Dsg1的功能缺失突变会导致皮肤病变、多种过敏症，而且孤立的病人机体的角质细胞还会表现出促过敏性细胞因子表达水平的增加，然而，目前研究人员并不清楚Dsg1的遗传性缺陷引发机体慢性炎症背后的分子机制。

科学家有望揭开人类遗传性皮肤疾病发生的细胞机制。

图片来源：Northwestern University

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Translational implications of Th17-skewed inflammation due to genetic deficiency of a cadherin stress sensor”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现了一种能将细胞间粘附分子与遗传性炎性皮肤疾病相关联的新型分子机制。

文章中，研究者Kathleen Green教授表示，Dsg1的缺陷会导致机体出现一种炎性基因特征，而这种特征在被诊断为皮肤疾病（诸如银屑病）的患者机体中会出现，因此Dsg1或许有望作为一种潜在的治疗性靶点；Dsg1是一种钙粘蛋白，即细胞间的粘附分子，也是细胞桥粒（desmosome）的关键组分，而细胞桥粒则是能帮助组织抵御机械性和环境压力因子的复合体，Dsg1只会在皮肤最外层（表皮组织）中表达。

此前研究结果表明，Dsg1的突变以及最终的功能缺失或与机体慢性炎症、皮肤病变和过敏的表现有关，然而，导致这种缺陷背后的精确细胞内机制，目前研究人员尚不清楚；为了揭示这些机制，研究人员利用基因编辑方法从小鼠机体的基因组中剔除了Dsg1，随后将小鼠机体的基因表达谱与患有严重皮炎、多种过敏症和代谢性消耗综合征（SAM综合征）的患者机体的基因表达谱进行比较，SAM综合征是一种罕见的遗传性皮肤疾病，其是由于Dsg1的缺失导致了患者机体皮肤的增厚加剧及炎症水平的增加。研究人员发现了小鼠和患者之间的基因图谱存在相似之处，尤其是共同的IL-17/IL-23炎性特征和表皮细胞表面Dsg1缺失所引起的细胞间粘附力的损伤；IL-17是由参与机体炎性反应的T细胞所分泌，这种炎性特征与在银屑病患者机体中所观察到的非常相似。

图片来源：https://www.jci.org/articles/view/144363

随后研究人员进一步研究证实了他们前期的研究结果在体内的关联性，即利用优特克单抗(ustekinumab)来治疗两名患SAM综合征的Dsg1缺陷患者，优特克单抗是一种常用于治疗银屑病的免疫抑制性药物；这种药物能抑制IL-12/IL-23细胞因子的活性，而IL-12/IL-23参与了机体炎性反应过程；当进行了为期10个月的治疗后，所有患者机体原有皮肤病变或损伤的症状都得到了明显改善。研究者Lisa Godsel说道，我们只是开始从表面着手进行研究，如今我们非常感兴趣研究到底Dsg1在其它皮肤疾病中发挥的作用有多大。

至少，Dsg1的表达能作为一种特殊的生物标志物，或能被用于改善治疗遗传性皮肤疾病的疗法；此外，一种能帮助增加皮肤中Dsg1表达的外用疗法或许也能作为改变治疗这些疾病的游戏规则。如果研究人员能改善Dsg1的表达，或许就能靶向作用Dsg1表达水平减少的相关人类疾病。综上，本文研究结果表明，除了能损伤物理屏障外，通过基因突变来促进Dsg1的功能缺失或会在个体出生前导致其出现银屑病样的炎性特征，而利用一种靶向性的疗法或许就能显著改善患者机体的皮肤病变或损伤。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lisa M. Godse,Quinn R. Roth-Carter,Jennifer L. Koetsier,et al. Translational implications of Th17-skewed inflammation due to genetic deficiency of a cadherin stress sensor, Journal of Clinical Investigation (2021). DOI: 10.1172/JCI144363